Tuberculoza este o boală infecto – contagioasă, cu caracter endemic produsă de Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch), caracterizată prin formarea de granuloame, cu inflamație și distrucție tisulară importante, localizare obișnuit pulmonară și evoluție naturală (adică, în absența unui tratament corect) cronică, consumptivă și deseori fatală. În același timp, tuberculoza este o problemă de sănătate publică întrucât interesează comunitatea în ansamblu. România este țara Uniunii Europene cu cea mai mare incidență a tuberculozei (de 4 – 5 ori peste media Uniunii Europene), având una dintre cele mai mici rate de vindecare și corelativ, prezentând o creștere anuală a rezervorului de pacienți infecțioși.

Multidrog rezistența (multidrug resistence – MDR) este un tip specific de polirezistență, ce se definește ca rezistența tulpinilor la tuberculostaticele majore (Izoniazidă și Rifampicină), însoțită sau nu de rezistență la alte medicamente. Chimiorezistența extinsă (XDR) reprezintă rezistența la Izoniazidă și Rifampicină, la care se adaugă rezistența la oricare dintre fluorochinolone și la cel puțin unul dintre următoarele droguri injectabile folosite în tratamentul tuberculozei: Capreomicina, Kanamicina și Amikacina. XXDRTB (extremely extensive drug resistance) pentru cazurile cu rezistență la toate medicamentele antituberculoase de linia I și a II-a.

Dezvoltarea multidrog rezistenței în cazul tuberculozei

Care este cauza tuberculozei multidrog rezistentă ?

                     Mycobacterium tuberculosis sau bacilul Koch constituie agentul etiologic al tuberculozei la om. Complexul Mycobacterium tuberculosis cuprinde Mycobacterium tuberculosis și alte specii strâns înrudite bacteriologic: Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum și Mycobacterium microti. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis și Mycobacterium africanum determină o boală clinic similară, dar au importanță epidemiologică inegală. Raritatea Mycobacterium bovis (prin controlul tuberculozei bovinelor și pasteurizarea laptelui) și a Mycobacterium africanum (restrâns la arealul Africii Centrale și Occidentale) contrastează cu răspândirea mondială a Mycobacterium tuberculosis.

                     Peretele celular micobacterian este gros și bogat în lipide și, ca urmare, relativ impermeabil pentru moleculele polare (coloranți hidrosolubili, acizi, alcooli). Drept consecință, micobacteriile sunt rezistente la colorarea obișnuită (colorarea cu fuxină poate fi realizată prin încălzire) și la decolorarea cu acid – alcool (sunt bacili acid-alcoolo-rezistenți). Aceste două proprietăți stau la baza metodelor de colorare specifică prin care sunt puse în evidență micobacteriile în microscopie. Mycobacterium tuberculosis (ca și majoritatea micobacteriilor) crește lent, având un timp de generație în jur de 24 ore; astfel, sunt necesare minim 3 săptămâni pentru apariția coloniilor vizibile pe mediile solide de cultură, cum este mediul Lowenstein – Jensen.

                     Mycobacterium tuberculosis este un germene obligatoriu aerob, țesuturile bogate în oxigen fiind cele mai susceptibile de a fi invadate. Este un parazit intracelular facultativ, virulența lui fiind în mare măsură legată de capacitatea de a supraviețui și de a se multiplica în mediul intracelular al fagocitelor mononucleare. Bacilii sunt rapid distruși în mediul ambiant de radiațiile ultraviolete (lumina soarelui).

În concluzie, Mycobacterium tuberculosis, agentul etiologic al tuberculozei, este un bacil aerob, acid-alcoolo-rezistent, cu multiplicare relativ lentă și care este distrus de razele ultraviolete.

 Cum se trasmite tuberculoza?

                     Spre deosebire de alte micobacterii care sunt ubicuitare în natură, bacilul Koch nu se multiplică în afara organismelor, iar infecțiile naturale la animale sunt foarte rare. Astfel, bacilul Koch este extrem de adaptat la organismul uman și, drept consecință, rezervorul de germeni este aproape exclusiv uman (persoane infectate sau bolnavi), iar transmiterea infecției este practic exclusiv interumană, pe cale aeriană.

                     Sursa de infecție o reprezintă bolnavul cu tuberculoză pulmonară. Gradul de contagiozitate al unei surse de infecție este dependent de densitatea Mycobacterium tuberculosis în spută și de frecvența tusei. Tuberculoza pulmonară cavitară este prototipul de sursă înalt contagioasă, datorită densității enorme de Mycobacterium tuberculosis din spută (10⁶ – 10⁹ / ml de spută) și tusei în general frecvente. Examenul microscopic al sputei este pozitiv în cazul unei densități a Mycobacterium tuberculosis în spută de minim 5.000 – 10.000 / ml; astfel, microscopia sputei separă cazurile pozitive, considerate contagioase, de cele negative considerate puțin sau deloc contagioase.

                     Transmiterea este realizată prin intermediul picăturile Flugge (atunci când o persoană tușește / strănută se expulzează în aerul din jur picături mici care sunt numite picături Flugge), ce au un diametru cuprins între 1 – 5 mm, ideal pentru a rămâne suspendate în aer timp îndelungat (ore) și, odată inhalate, pentru a ajunge și a se depune în alveolele pulmonare. Inhalarea particulelor infectante de către o gazdă susceptibilă este urmată de depunerea acestora în alveole și fagocitarea Mycobacterium tuberculosis de către macrofagele alveolare. Supraviețuirea și multiplicarea intracelulară a Mycobacterium tuberculosis constituie „primum movens” al infecției tuberculoase. Riscul unei persoane sănătoase de a se infecta cu Mycobacterium tuberculosis depinde în primul rând, de numărul și gradul de contagiozitate al surselor cu care vine în contact și de durata și proximitatea contactului cu acestea.

                     Transmiterea nosocomială a tuberculozei (inclusiv, a tuberculozei multidrog rezistente) a fost descrisă în spitale și azile, atât la personal cât și la pacienți, constituind o problemă epidemiologică și medico – legală.

Ciclul de trasmitere a tuberculozei

Transmiterea tuberculozei se face aproape exclusiv pe cale aeriană și este interumană. Sursa de infecție este reprezentată aproape exclusiv de bolnavii cu tuberculoză pulmonară și în special de cei cu microscopie pozitivă a sputei. Densitatea surselor de infecție, precum și durata și gradul de intimitate al contactului cu acestea sunt factorii determinanți ai riscului de infecție pentru persoanele sănătoase.

 Cum se pune diagnosticul de tuberculoză?

                     Suspiciunea diagnosticului de tuberculoză se bazează pe:

• elemente epidemiologice – prezența contactului cu bolnavi confirmați cu tuberculoză pulmonară
• elemente clinice – simptome generale și simptome specifice în funcție de localizare
• elemente paraclinice, deseori imagistice; radiografia toracică ocupă un rol central în suspiciunea de tuberculoză pulmonară.

                     Indiferent cât de sugestive pot fi aceste elemente, ele singure nu pot stabili diagnosticul de tuberculoză. Confirmarea diagnosticului de tuberculoză se face prin izolarea Mycobacterium tuberculosis în culturi din probe clinice specifice localizării tuberculozei. Evidențierea BAAR (bacililor acido-alcoolo-rezistenți) la examenul microscopic pe frotiuri de spută sau mai rar din alte probe clinice crește foarte mult probabilitatea diagnosticului de tuberculoză fără a fi absolută. Examenul microscopic al sputei are un rol important epidemiologic, întrucât identifică pacienții cei mai contagioși (tuberculoză pulmonară BAAR +).

                     Evidențierea leziunilor anatomo – patologice caracteristice tuberculozei în țesuturile afectate poate constitui un surogat de confirmare diagnostică în absența izolării Mycobacterium tuberculosis în culturi, dar cu o precizie mai mică.

                     Testarea cutanată tuberculinică (IDR) permite diagnosticul infecției tuberculoase latente cu o precizie relativă; în schimb nu permite inferențe asupra diagnosticului de tuberculoză, ca boală.

A) Examenul bacteriologic

                     Examenul bacteriologic este metoda de referință pentru diagnosticul tuberculozei.

• pentru tuberculoza pulmonară – sputa spontană sau indusă (cu aerosoli de soluție salină izotonă sau hipertonă) este produsul de elecție.
• pentru tuberculoza extrapulmonară – se prelevează lichid din seroase, lichid cefalorahidian, urină, punctat ganglionar sau articular, fragmente bioptice. Fragmentele bioptice nu trebuie puse în formol (care omoară bacilii) decât după însămânțarea culturilor pentru bacilul Koch.

                     Examenul microscopic se practică pe frotiu din proba clinică respectivă și identifică micobacteriile punând în evidență proprietatea de acid-alcoolo-rezistență. Frotiul se prepară steril (ansă bacteriologică), se usucă la aer și se fixează prin încălzire. Colorația Ziehl-Nielsen este standardul de referință. Examenul se încheie cu exprimarea semicantitativă a rezultatelor examenului microscopic al sputei pentru prezența de BAAR.

Frotiu de spută colorat Ziehl-Nielsen. Se observă bastonașe roșii (bacili acid-alcoolo-rezistenți = BAAR) pe un fond albastru

                     Cultura micobacteriilor este metoda de referință pentru diagnosticul tuberculozei, având sensibilitatea și specificitatea cea mai mare. Testarea sensibilității la tratamentul antituberculos oferă informații asupra sensibilității sau rezistenței tulpinii izolate de la pacientul respectiv la medicamente antituberculoase. Este dificilă, poate fi grevată de erori și relativ scumpă. Rezistența unei tulpini de Mycobacterium tuberculosis la un antituberculos este definită cantitativ, atunci când există o proporție semnificativă de mutanți rezistenți în populația micobacteriană respectivă. Testarea sensibilității este obligatorie la pacienții aflați la retratament la care este posibilă instalarea unei rezistențe dobândite, precum și la pacienții contacți cu cazuri de tuberculoză chimiorezistentă la care este posibilă o rezistență inițială. Se face cel puțin pentru Izoniazidă și Rifampicină. În plus, este utilă în supravegherea la nivel național a rezistenței tulpinilor de Mycobacterium tuberculosis la antituberculoase.

B) Examenul anatomo – patologic

                     Leziunile histo-patologice întâlnite în tuberculoză pot constitui un mijloc adjuvant în diagnosticul pozitiv, atunci când examenul bacteriologic este neconcludent (în cazurile produselor paucibacilare). Izolarea Mycobacterium tuberculosis dintr-o probă clinică este metoda ideală de diagnostic; de aceea orice probă clinică, inclusiv fragmente tisulare, trebuie cultivate pentru izolarea Mycobacterium tuberculosis. Această cerință are prioritate în fața examenului histo – patologic, fiind necesară evitarea plasării fragmentului în formol (care omoară bacilii) înaintea însămânțării pentru cultura Mycobacterium tuberculosis.

                     Probele clinice recoltate depind de localizarea bolii. Prezența granulomului necrozant este relativ specifică pentru tuberculoză, fiind însă mai puțin specifică decât cultura Mycobacterium tuberculosis. Prezența granuloamelor giganto-epitelioide fără necroză este însă mai puțin specifică, întrucât acestea pot apărea și în alte boli granulomatoase: sarcoidoză, berilioză, lepră tuberculoasă, sifilis, micoze endemice, boli de colagen, unele vasculite etc.

C) Intradermoreacția la tuberculină

                     IDR constă în injectarea intradermică de antigene din Mycobacterium tuberculosis (derivat de proteine purificate = purified protein derivative – PPD), care provoacă o reacție de hipersensibilitate întârziată ce constă în acumularea locală de celule mononucleare (limfocite și fagocite mononucleare) exprimată macroscopic printr-o zonă de indurație la locul injectării. Este folosită numai pentru diagnosticul infecției tuberculoase; nu poate face diferența între prezența infecției latente și prezența bolii tuberculoase active. PPD este standardizată la nivel internațional.

                     Citirea se face la 72 de ore de la injectare. Măsurarea cu precizie (cu rigla transparentă) a diametrului transversal al indurației și exprimarea în mm. Nu se măsoară diametrul longitudinal și nu se măsoară eritemul !!

                     În populațiile vaccinate BCG (bacil Calmette – Guerin), testarea tuberculinică este dificil de interpretat. În funcție de diametrul reacției:

• reacție tuberculinică 10 mm este considerată pozitivă; diagnosticul este de infecție tuberculoasă prezentă.
• reacție tuberculinică < 10 mm este considerată negativă; diagnosticul este de infecție tuberculoasă absentă.
• reacție tuberculinică 5 mm este considerată pozitivă la cei cu risc mare de progresie spre boală prin imunodepresie: infectați HIV, transplant de organe, tratament imunosupresor (minim 15 mg/zi de prednison timp de minim o lună).

                     În funcție de testări consecutive (la 2 luni interval):

• viraj tuberculinic = trecerea de la o reacție negativă (< 10 mm) la una pozitivă (10 mm); este diagnostic pentru infecție tuberculoasă recentă.
• salt tuberculinic = creșterea diametrului reacției tuberculinice cu peste 10 mm față de testarea anterioară; semnificație incertă.

                     Această testare nu este perfectă, și se pot întâlni o serie de reacții fals – pozitive sau fals – negative:

• reacții fals – pozitive: erori de injectare (insuficientă, reflux) sau citire, vaccinarea BCG (este principala cauză de reacții fals pozitive și limitează semnificativ aportul informațional al testării cutanate tuberculinice în diagnosticul infecției tuberculoase), contactul cu micobacterii atipice, ubicuitare în mediul ambiant în anumite zone geografice.
• reacții fals – negative: erori de injectare (insuficientă, reflux) sau citire, etapa inițială a infecției tuberculoase (înaintea constituirii răspunsului imun), sarcoidoză activă, boli hematologice maligne, infecții virale acute (varicelă, oreion) sau vaccinări recente cu virus viu, infecția HIV, tratament imunosupresor (inclusiv, corticoterapie cronică).

Care sunt factorii de risc pentru dezvoltarea rezitenței la tratament?

                     Factorii de risc pentru dezvoltarea chimiorezistenței sunt țin de pacienți, personalul medical și / sau sistemul sanitar.

                     Non – complianța la tratament (omisiune a unuia sau mai multor medicamente, omisiune a unor doze, abandonuri repetate), lipsa de educație a pacientului, tratamentul antituberculos anterior, efectele adverse, condițiile anatomice locale care nu permit realizarea unei concentrații minime inhibitorii intralezionale și bolile asociate (malabsorbție, imunodepresie, alcoolism și dependența de droguri, boli psihice) se includ în categoria factorilor de risc care țin de pacient.

                     Personalul medical poate induce acest fenomen prin nerespectarea regimurilor standard (monoterapie, subdozare, număr insuficient de medicamente asociate, durată prea scurtă a tratamentului), adăugare a câte unui medicament activ (monoterapie mascată, indirectă) și administrarea intermitentă a tratamentului la cazurile de multidrog rezistență.

                     În ultimă instanță, toți acești factori țin de un program național de control al tuberculozei deficitar prin neutilizarea tratamentului sub direct observare, diagnostic tardiv, lipsa accesului la resurse (scheme neadecvate din cauza aprovizionării deficitare cu medicamente antituberculoase, medicamente de calitate inferioară cu biodisponibilitate scăzută) precum și de condiții improprii de izolare (în spații ventilate necorespunzător, circuite comune) a pacienților cu tuberculoză multidrog rezisrtentă.

                     În concluzie, rezistența M. tuberculosis la drogurile antituberculoase este mai degrabă o iatrogenie. Tulpinile sălbatice de M. tuberculosis care nu au fost niciodată expuse la droguri antituberculoase nu sunt aproape niciodată clinic rezistente. Tuberculoza multidrog rezistentă este mai degrabă un fenomen social decât unul biologic, alături de reemergența tuberculozei cauzată de HIV. Forțele sociale care acționează negativ sunt: neimplicarea politică, sărăcia, rasismul, discriminarea sexuală, religioasă etc. Persoanele cu acces limitat la sistemul de sănătate (persoane fără adăpost, șomeri, deținuți, refugiați etc.) din cauza barierelor sociale, economice și culturale reprezintă categoria cea mai expusă.

Cum identificăm cazurile cu tuberculoza multidrug rezistentă?

                     Strategiile de identificare a cazurilor de tuberculoză multidrog rezistentă constau în identificarea grupelor de risc precum și testarea sensibilității la medicamentele antituberculoase. Există șase categorii cu risc pentru TBC – MDR:

• eșecuri ale regimurilor de retratament;
• contactul cu un caz cunoscut cu tuberculoză multidrog rezistentă;
• eșecuri ale regimului I de tratament;
• recidive sau pacienți cu retratament după abandon;
• expunere la germeni rezistenți în instituții cu prevalența mare a tuberculozei multidrog rezistentă;
• pacienții cu comorbidități asociate.

                     Bolnavii cronici (eșecul unui regim de retratament) au cel mai înalt risc de a fi dobândit rezistență la antibiotice. Riscul ca un astfel de bolnav să facă TBC – MDR poate ajunge până la 80%. Contacții apropiați ai pacienților cu TBC – MDR care dezvoltă tuberculoză au în cele mai multe cazuri tuberculoză multidrog rezistentă. În aceste situații se va ține seama de antibiogramă (de preferat pentru linia a II-a), iar tratamentul empiric inițial va fi efectuat în funcție de spectrul de rezistență al sursei.

                     Se consideră eșecuri ale regimului I de tratament bolnavii care prezintă sputa pozitivă după a 4-a lună de tratament standard regim I cu atenționarea că nu toate cazurile de eșec al primului tratament înseamnă multidrug rezistență. Alte cauze posibile de eșec pot fi leziunile extinse, alte forme de chimiorezistențe și incorectitudinea efectuării tratamentului. În aceste situații se solicită antibiograma din cultura de la sfârșitul lunii a 2-a de tratament.

                     Cele mai multe cazuri de recidive și de retratament după abandon nu au risc de multidrog rezistență, cu excepția recidivelor precoce care trebuie examinate cu atenție în acest sens.

                     Angajații din secții, laboratoare în care se diagnostichează și tratează TBC – MDR sunt expuși în permanență la acest tip de bolnavi și au o incidență a TB de opt ori mai mare decât la populația generală. Contactul prelungit cu cazuri tuberculoză multidrog rezistentă tratate cu scheme ineficiente conduce la o contagiozitate mult prelungită față de cazurile cu sensibilitate. În aceeași categorie pot fi încadrați pacienții fără locuință din aziluri, adăposturi și prizonierii.

                     Comorbiditățile asociate care duc la creșterea incidenței TBC – MDR sunt: sindromul de malabsorbție, diareea cronică și imunosupresia (cel mai frecvent prin HIV / SIDA).

                     Situațiile în care se recomandă testarea sensibilității sunt:

• pentru toate tulpinile de tuberculosis izolate de la bolnavii la retratament;
• pentru cazurile noi din culturile pozitive din spută de la două luni de tratament dacă microscopia este pozitivă după 4-a lună de tratament (eșec al primului tratament);
• la toate tulpinile izolate după trei luni de tratament;
• la caz de nou contact cu TBC – MDR din cultura efectuată din sputa recoltată înainte de începerea tratamentului;
• pentru pacienții cu TBC – MDR (culturi pozitive la începutul tratamentului, la șase luni și la un an, orice cultură pozitivă apărută după conversia bacteriologică).

                     Dacă posibilitățile material permit, ar fi recomandabilă și testarea tuturor tulpinilor provenite de la pacienții infectați HIV. În interpretarea rezultatelor antibiogramei, medicul trebuie să fie avertizat că rezultatele testelor de sensibilitate, indiferent cât de corect efectuate, rămân orientative întrucât testarea in vitro a sensibilității se face în condiții diferite față de condițiile realizate in vivo. Din acest punct de vedere, pot exista uneori neconcordanțe între testul de sensibilitate și evoluția bolii sub tratament. Pentru Izoniazidă și Rifampicină rezultatele testelor de sensibilitate sunt cele mai confidente, întotdeauna de luat în considerare dacă sunt efectuate în laboratoare care asigură controlul de calitate intern și extern. Pentru celelalte medicamente și în special pentru cele de linia a II-a, rezultatele testelor sunt mult mai frecvent grevate de erori.

Care sunt principiile de tratament la un pacient cu TBC – MDR?

                     Principiile generale de tratament antituberculos sunt:

• Orice tuberculoză cunoscută trebuie tratată cu antibiotice specifice;
• Tratament precoce = tratament eficace;
• Tratament în cunoştinţă de cauză (știm sigur că este tuberculoză activă, evolutivă; diagnosticul este confirmat microbiologic);
• Tratament dus până la capăt – minim 6 luni;
• Tratament standardizat şi nu individualizat;
• Combinaţii de antibiotice şi nu monoterapie;
• Administarea în priză matinală unică “a jeun”;
• Doze adaptate în funcţie de ritmul de administrare: 7 zile/săptamână din 7 sau 3 zile/săptamâna din 7;
• Tratament sub directă observare;
• Monitorizarea reacţiilor adverse;
• Pacient declarat, înregistrat corect.

                     Monitorizarea efectelor adverse este un parametru esențial pentru asigurarea complianței și consecutiv a succesului tratamentului antituberculos. Identificarea efectelor adverse este, în primul rând, clinică, prin monitorizarea atentă a pacientului.

• Hepatita medicamentoasă este principalul efect advers sever și poate fi produs de Izoniazidă, Rifampicină și / sau Pirazinamidă. Asocierea acestora crește riscul față de administrarea separată. Este mult mai frecventă la cei cu hepatopatie cronică (alcoolism, hepatită cronică activă inclusiv cu infecție cronică cu virus B sau C, ciroză hepatică). Monitorizarea enzimelor hepatice (TGO și TGP) nu este necesară decât la cei cu istoric de boală hepatică sau cu nivele crescute ale enzimelor hepatice la debutul tratamentului. Apariția hepatitei medicamentoase (creșterea TGP și TGO de peste 5 ori valoarea superioară a normalului, asociată de obicei cu semne clinice de durere abdominală, greață, vărsături și icter) impune oprirea completă a celor trei medicamente responsabile până la normalizarea enzimelor hepatice (sau atingerea valorilor inițiale) urmată de reintroducerea pe rând a acestor medicamente sub monitorizarea biochimică hepatică.
• În perioada opririi terapiei se administrează Etambutol și Streptomicină în cazurile intens contagioase sau grave. Identificarea medicamentului responsabil este urmată de stabilirea unui regim individualizat. Rifampicina poate determina o creștere temporară a bilirubinei (cu sau fără icter) reversibila spontan sau după oprirea și reluarea medicamentului. Nu necesită oprirea definitiva a Rifampicinei.

• Erupțiile cutanate sunt rare dar pot fi severe. Pruritul izolat fără leziuni cutanate necesită administrarea unui antihistaminic care permite de cele mai multe ori continuarea tratamentului. Reacțiile cutanate evidente impun oprirea tratamentului până la dispariția leziunilor cutanate și reintroducerea pe rând a medicamentelor începând cu doze mici. Identificarea medicamentului responsabil impune oprirea definitivă a acestuia și administrarea unui regim individualizat. Cel mai frecvent responsabile sunt Etambutol și Streptomicină.

• Neuropatia periferică, manifestată de obicei prin parestezii la membrele inferioare, este secundară Izoniazidei și necesită administrarea de Piridoxină 50 mg/zi.
• Surditatea și vertijul sunt secundare Streptomicinei și necesită oprirea definitivă a acesteia.
• Nevrita optică retrobulbară poate fi o complicație a Etambutolului și necesită o monitorizare lunară a acuității vizuale pentru identificarea ei precoce.
• Purpura trombocitopenică, anemia hemolitică și insuficiență renală acută sunt complicații foarte rare dar extrem de severe ale Rifampicinei, ce apar mai frecvent la reluarea tratamentului, și care impun oprirea definitivă a Rifampicinei la acești pacienți.

                     Monitorizarea clinică a tuberculozei pulmonare oferă primele indicii asupra eficienței tratamentului prin scăderea sau dispariția febrei, revenirea apetitului și creșterea în greutate, ameliorarea tusei. Ameliorarea imaginii radiologice este relativ tardivă (săptămâni, luni) și poate constitui un argument diagnostic retrospectiv în cazurile neconfirmate bacteriologic. Monitorizarea tratamentului în tuberculoza pulmonară este în primul rând bacteriologică prin efectuarea examenului microscopic și culturi din spută la intervale regulate. Rezultatele examenelor bacteriologice efectuate pe durata tratamentului, la intervale foarte bine stabilite, sunt esențiale pentru conduita terapeutică.

                     Parametrii unui tratament tuberculostatic eficient sunt:

• negativarea sputei în microscopie la sfârșitul fazei intensive; absența negativării la două luni de tratament impune prelungirea fazei intensive până la trei luni
• negativarea persistentă în culturi a sputei în cursul tratamentului (începând de la sfarșitul lunii 4a de tratament) și după tratament până la un an de la începutul tratamentului, care definește vindecarea bolii.

Tratamentul tuberculozei constă din administrarea unui regim standard de medicamente antituberculoase, în funcție de tipul și categoria de pacienți, pe durata necesară, asigurând aderența la tratament, monitorizarea eficienței și a efectelor adverse !!

Care sunt schemele de tratament la pacienții cu TBC – MDR?

                     Problemele apărute în tratamentul TBC – MDR sunt multiple și uneori greu de rezolvat: răspuns slab la drogurile de linia I, diagnostic complex, durată lungă a tratamentului, mult mai scump, mai multe efecte secundare, necesită supravegherea și monitorizarea riguroasă a bolnavilor.

                     În cazul TBC – MDR, Programul Național de Control al Tuberculozei recomandă folosirea tratamentelor individualizate, cu o fază inițială empirică, ulterior adaptate în funcție de rezultatele testelor de sensibilitate. La pacienții la care nu se poate întocmi o schemă empirică cu cel puțin trei medicamente neutilizate anterior pe baza datelor de anamneză terapeutică, pentru a evita riscul de monoterapie, este preferabil să nu se inițieze tratamentul empiric și să se aștepte rezultatul antibiogramei.

Clasificarea medicamentelor antituberculoase
Grup	Medicamente
Grupu 1 Antituberculoase de linia I, cu administrare orală	Izoniazidă Rifampicină Etambutol Pirazinamidă
Grupul 2 Antituberculoase cu administrare parenterală	Streptomicină Kanamicină Amikacină Capreomicină Viomicină
Grupul 3 Fluorochinolone	Ciprofloxacin Ofloxacin Levofloxacin Moxifloxacin
Grupul 4 Antituberculoase de linia II, cu administrare orală	Ethionamidă Cicloserină Prothionamidă Acid paraaminosalicilic Terizidonă Tiacetazonă
Grupul 5 Antituberculose cu acțiune neclară (nu sunt recomandate pentru tratamentul de rutină)	Clofazimină Amoxicilină – Acid clavulanic Claritromicină Linezolid

A) Antituberculoase de linia I cu administrare orală

• Sunt cele mai potente și mai bine tolerate droguri antituberculoase.
• Vor fi utilizate numai la pacienții la care antibiograma sau anamneza terapeutică sugerează faptul că ele mai sunt încă eficiente.
• Pacienții cu tulpini rezistente la niveluri joase de Izoniazidă, dar susceptibili la concentrații înalte, ar putea beneficia teoretic de tratamentul cu doze înalte din acest medicament. Întrucât beneficiul clinic este însă scăzut, Izoniazida nu poate fi considerată în aceste situații unul din cele patru medicamente de bază ale regimului terapeutic.
• Noile rifamicine (Rifabutin, Rifapenten, Rifalazil) sunt considerate ineficiente atunci când antibiograma evidențiază rezistență la Rifampicină (rezistență încrucișată).
• Pirazinamida poate fi utilizată pe întreaga durată a tratamentului dacă se estimează că ea este eficientă. Datorită efectului său sterilizant potent, în special pe germeni intracelulari și la pH acid, se poate utiliza la bolnavi cu leziuni alterative extinse, unde teoretic mediul este acid și în consecință și eficacitatea ei este maximă.

B) Antituberculoase cu administrare parenterală

• Vor fi utilizate la toți pacienții la care susceptibilitatea este documentată sau suspectată în ordinea ierarhică bazată pe eficacitate (Streptomicină > Kanamicină = Amikacină > Capreomicină = Viomicină), toxicitate și cost.
• Schema va cuprinde un medicament injectabil (Streptomicină, Kanamicină, Amikacină, Capreomicină), pentru o perioadă de cel puțin șase luni, sau cel puțin patru luni după ce s-a obținut negativarea în culturi. Când riscul de toxicitate este crescut, după 2 – 3 luni de terapie zilnică, poate fi luată în considerare terapia intermitentă (de trei ori pe săptămână).
• Dacă tulpinile sunt sensibile, Streptomicina este drogul de elecție.
• Kanamicina și Amikacina reprezintă a doua alegere, prin eficacitatea recunoscută și prețul relativ scăzut. Tulpinile rezistente la Streptomicină pot fi sensibile la Kanamicina și Amikacina, între cele două droguri există însă rezistență încrucișată.
• Dacă o tulpină este rezistentă atât la Streptomicină cât și la Kanamicină, va fi utilizată Capreomicina.
• Viomicina este similară Capreomicinei, față de care prezintă rezistență încrucișată.

C) Fluorochinolone

• Se utilizează dacă tulpinile sunt susceptibile.
• Bazat pe ordinea descendentă a eficacității in vitro, cele mai eficiente fluorochinolone sunt: Moxifloxacin = Gatifloxacin > Levofloxacin > Ofloxacin = Ciprofloxacin
• Eficacitatea și siguranța pe termen lung a noilor generații de fluorochinolone nu au fost încă în întregime evaluate.

D) Antituberculoase de linia a II-a cu administrare orală

• Se folosesc pe baza susceptibilității estimate, anamneză terapeutică, eficacitate, efecte adverse și cost.
• Ordinea în care se adaugă aceste droguri este: Ethionamidă / Prothionamidă, Cicloserină.
• Dacă sunt necesare două droguri, Cicloserina poate fi folosită împreună cu Ethionamidă / Prothionamidă.
• Deoarece asocierea Ethionamidă / Prothionamidă + Acid paraaminosalicilic produce o incidență crescută a efectelor gastrointestinale adverse, ea va fi utilizată numai când toate cele trei droguri ale acestui grup (Ethionamidă / Prothionamidă, Acid paraaminosalicilic, Cicloserină) sunt necesare.
• Terizidona conține două molecule de Cicloserina și, deși se suspicionează că eficacitatea lor este similară, acest lucru nu a fost demonstrat.
• Utilizarea Tiacetazonei este limitată de apariția rash-ului, mai frecvent la pacienții HIV pozitivi, care poate conduce la sindrom Stevens – Johnson și deces. În plus, determină rezistență încrucișată cu Ethionamidă / Prothionamidă și este considerat un drog cu eficacitate redusă.

E) Antituberculose cu acțiune neclară

• Acest grup nu este recomandat de către OMS (Organizația Mondială a Sănătății) pentru tratamentul de rutină al TBC – MDR, deoarece contribuția lor la regimurile terapeutice este neclară.
• Totuși, ele pot fi utilizate în cazurile în care nu se pot alcătui regimuri adecvate cu medicamentele din grupele 1 – 4.

Cum se administrează antituberculoasele?

Medicamentele se vor administra cel puțin de 6 ori pe săptămână. Pe cât posibil, Pirazinamida, Etambutolul și fluorochinolonele se vor administra în priză unică, deoarece nivelurile serice atinse în acest mod sunt cele mai eficace. Tot în priză unică se pot administra și alte droguri de linia a II-a, ținând seama de toleranța pacientului. În mod obișnuit însă, Ethionamidă / Prothionamidă, Acid paraaminosalicilic și Cicloserinăse vor diviza. Dozajul medicamentelor se va face pe kg / corp iar dozele folosite vor fi doze maximale. Durata tratamentului este de 18 luni după conversia în cultură. Tratamentul se va face în spital sau la Centrul MDR până la conversia în cultură (minim două culturi consecutive negative). Atât în spital, cât și în ambulatoriu tratamentul se va face obligatoriu sub direct observare, consemnându-se fiecare priză.

Regimuri de tratament individualizat pentru TBC – MDR
Rezultate antibiogramă – spectru de rezistență	Asocieri recomandate în faza inițială	Asocieri recomandate în faza de continuare
Izoniazidă, Rifampicină	Etambutol, Piraminazidă, Streptomicină, Ciprofloxacin, Prothionamidă (± Cicloserină)	Etambutol, Ciprofloxacin, Prothionamidă (± Cicloserină)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină	Etambutol, Piraminazidă, Kanamicină / Amikacină, Ciprofloxacin, Prothionamidă (± Cicloserină)	Etambutol, Ciprofloxacin, Prothionamidă (± Cicloserină)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină, Etambutol	Piraminazidă, Kanamicină / Amikacină, Ciprofloxacin, Prothionamidă, Cicloserină	Ciprofloxacin, Cicloserină, Prothionamidă (± Piraminazidă)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină, Etambutol, Cicloserină	Piraminazidă, Kanamicină / Amikacină, Ciprofloxacin, Prothionamidă, Acid paraaminosalicilic	Ciprofloxacin, Prothionamidă, Acid paraaminosalicilic (± Piraminazidă)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină, Etambutol, Kanamicină	Piraminazidă, Capreomicină, Ciprofloxacin, Prothionamidă, Cicloserină	Ciprofloxacin, Prothionamidă, Cicloserină (± Piraminazidă)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină, Etambutol, Kanamicină, Ciprofloxacin	Piraminazidă, Capreomicină, Prothionamidă, Cicloserină, Acid paraaminosalicilic	Prothionamidă, Cicloserină, Acid paraaminosalicilic (± Piraminazidă)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină, Etambutol, Kanamicină, Prothionamidă	Piraminazidă, Capreomicină, Ciprofloxacin, Prothionamidă, Cicloserină	Ciprofloxacin, Acid paraaminosalicilic, Cicloserină (± Piraminazidă)
Izoniazidă, Rifampicină, Streptomicină, Etambutol, Kanamicină, Cicloserină	Piraminazidă, Capreomicină, Ciprofloxacin, Prothionamidă, Acid paraaminosalicilic	Ciprofloxacin, Prothionamidă, Acid paraaminosalicilic (± Piraminazidă)

 Tratamentul tuberculozei multidrog rezistente în cazuri particulare

A) Sarcina și alăptarea

                     Toate femeile aflate la vârsta fertilă vor face testul de sarcină înainte de începerea tratamentului. Deoarece majoritatea efectelor teratogene survin în primul trimestru, începutul terapiei poate fi amânat când boala nu este prea agresivă și nu puneîn pericol viața mamei pentru al doilea trimestru. Vor fi evitate drogurile injectabile și Etionamida. Deoarece incidența ototoxicității la făt pentru Capreomicină este necunoscută, ea poate devein drogul de elecție atunci când un agent injectabil nu poate fi evitat. Etionamida agravează grețurile asociate sarcinii și are efecte teratogene dovedite prin studii efectuate pe animale.

                     Deoarece multe dintre medicamentele folosite în tratamentul tuberculozei cu germeni multirezistenți provoacă anomalii fetale sau nu au fost încă suficient studiate din acest punct de vedere, femeile aflate la vârsta fertilă cu TBC cu germeni polichimiorezistenți vor fi sfătuite să folosească mijloace contraceptive. Siguranța contraceptivelor orale este diminuată la femeile care primesc tratament cu Rifampicină. O bolnavă activă sexual va fi sfătuită să utilizeze două mijloace contraceptive, dintre care unul mecanic.

                     O femeie care alăptează și are o TBC – MDR va primi regimul terapeutic complet, cea mai bună cale de a împiedica transmitera TBC la făt. Majoritatea medicamentelor se regăsesc în laptele matern, în concentrații subterapeutice pentru nou – născut. Nu s-au descris efecte secundare adverse asupra acestuia la aceste concentrații. Mama cu bacilul Koch prezent este preferabil să fie separate de copil; când acest lucru nu este posibil, ea va purta o mască chirurgicală în timpul manevrelor de îngrijire a copilului, până când va deveni negativă.

B) Tratamentul TBC – MDR la copii

                     Copiii tolerează de regulă bine drogurile de linia a II-a. Medicamentele vor fi dozate pe kg / corp, la doza maximă admisă, cu excepția Etambutolului care va fi dozat la 15 mg / kg, și nu la 25 mg / kg ca la adulți, deoarece este mai dificil de monitorizat nevrita optică la copii. Când copiii câștigă în greutate, dozele vor fi ajustate corespunzător.

                     Datorită particularităților tuberculozei la copii, monitorizarea tratamentului este mai dificil de făcut pe criterii bacteriologice, iar persistența modificărilor radiologice nu semnifică obligatoriu o lipsă de răspuns la tratament. Scăderea ponderală, sau, și mai frecvent, faptul că bolnavii nu câștigă în greutate sub tratament, reprezintă criterii mai bune de monitorizare a terapiei.

C) Diabetul zaharat

                     Diabetul zaharat și TBC – MDR reprezintă o asociere de boli reciproc dezavantajoasă. Tuberculoza pulmonară se întâlnește de două ori mai frecvent la diabetici față de nediabetici, iar unele situații au arătat o rată de cicnci ori mai mare pentru TBC – MDR.

                     Prezența diabetului zaharat poate potența efectele adverse ale drogurilor antituberculoase, în special insuficiența renală și neuropatia periferică. Utilizarea antidiabeticelor orale nu este contraindicată în cursul tratamentului TBC – MDR, dar necesită creșterea dozelor acestora. Utilizarea Ethionamidei și Prothionamidei face mai dificil controlul dozelor de insulină. Se vor monitoriza nivelurile de creatinină și potasiu săptămânal, în prima lună de tratament, și ulterior, lunar.

D) Bolile hepatice

                     Drogurile de linia I (Izoniazida, Rifampicina și Piraminazida) sunt toate hepatotoxice, cu mențiune aparte pentru Piraminazidă, cea mai hepatotoxică dintre ele. Dintre drogurile de linia a II-a, Ethionamidă, Prothionamidă și Acid paraaminosalicilic pot fi hepatotoxice, deși mai puțin decât drogurile de linia I. Hepatita survine rar în tratamentul cu fluorochinolone. Reacțiile hepatotoxice sunt mai frecvente la pacienții cu antecedente de hepatită acută și cronică, purtători de virursuri hepatice sau la alcoolici.

                     Antecedentele de boli hepatice nu contraindică tratamentul, dar necesită însă o monitorizare atentă. Este de preferat totuși ca bolnavii cu hepatită cronică să nu primească Piraminazidă. În cazul în care în timpul tratamentului unei tuberculoze survine o hepatită acută și tratamentul antituberculos nu poate fi amânat până la vindecarea hepatitei, se vor selecta patur droguri cu potențial non – hepatotoxic. Insuficiența hepatică severă contraindică introducerea în schema inițială de tratament a tioamidelor și a Cicloserinei.

E) Insuficiența renală

                     Aminoglicozidele necesită ajustarea dozelor și / sau a intervalului dintre administrări în funcție de clearance-ul creatininei. La vârstnici se reduc dozele chiar în prezența unor teste renale uzuale în limite normale.

                     Pentru chinolone și claritromicină creșterea concentrațiilor serice, posibilă la un clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min, impune ajustarea dozelor și / sau a intervalului dintre administrări. Ciprofloxacinul este preferat în insuficiența renală, întrucât are o rată de excreție renală mai mică decât Levofloxacina sau Ofloxacina. Cicloserina și acidul paraaminosalicilic sunt contraindicate în insuficiența renală severă. Pentru Cicloserină este necesară menținerea unei concentrații serice < 30 µg / ml în situația unei funcții renale deficitare.

F) Boli psihice

                     Este necesară o evaluare psihică înainte de tratament, pentru a putea diferenția ulterior între tulburările psihice apărute sub tratament și cele preexistente. Depresia și anxietatea sunt tulburări frecvente, în conexiune cu cronicitatea și factorii socio-economici legați de boală. Tratamentul cu medicație psihiatrică, terapia individuală sau de grup pot veni în ajutorul celor cu boli psihice preexistente sau cauzate de medicație.

                     Cicloserina nu este absolut contraindicată, beneficiile ei depășind de multe ori efectele potențiale adverse. Se recomandă însă monitorizarea strânsă atratamentului. Este necesară recunoașterea și tratarea urgențelor  psihiatrice: psihoze, tendințe de suicid sau orice alte situații care pun în pericol bolnavul și pe cei din jurul său.

G) Tratamentul concomitent al tuberculozei și infecția HIV / SIDA

                     Regimurile terapeutice sunt aceleași ca pentru pacienții imunocompetenți, exceptând Thiacetazona, care nu va fi indicată la bolnavii HIV / SIDA. Pacienții sunt monitorizați timp de 24 de luni de la încetarea tratamentului, din patru în patru luni. Terapia antiretrovirală asociată crește supraviețuirea acestor bolnavi și încetinește evoluția.

                     Tratamentul este mult mai dificil și reacțiile adverse mai frecvente: neuropatie periferică (Stavudină, aminoglicozide, Cicloserina, Piraminazidă), reacții cutanate și de hipersensibilizare care pot fi mortale (Thiacetazona), efecte gastrointestinale adverse, toxicitate renală (injectabile), efecte neuropsihice (Cicloserină).

                     Reacția paradoxală (refacerea imunitară) întâlnită în cursul terapiei concomitente antiretrovirale și antituberculoase se datorează refacerii imunității organismului ca efect al terapiei antiretrovirale. În primele două săptămâni de la începerea tratamentului antiretroviral, se poate constata o agravare a stării generale, febră înaltă, creșterea ganglionilor periferici și mediastinali și extensia leziunilor radiologice. Reacția paradoxală apare mai frecvent la pacienții cu tuberculoză diseminată, la cei cu valori CD₄ mai scăzute și la cei care au început tratamentul antiretroviral în primele două luni de tratament antituberculos. Tratamentul reacției paradoxale severe constă în administrarea de corticosteroizi în doză mare: Prednison 1 – 2 mg / kg corp, 2 – 3 săptămâni, cu scădere progresivă timp de o lună.

                     În tratamentul acestor bolnavi, o atenție deosebită trebuie acordată interacțiunilor medicamentoase. Rifampicina scade nivelul inhibitorilor de protează și pe cel al inhibitorilor de non-nucleozid-transcriptază, contribuind la dezvoltarea rezistenței la aceste droguri. Rifabutina poate fi utilizată în aceste situații, având cel mai redus efect asupra antiretroviralelor dintre toate rifamicinele. Drogurile antiretrovirale cresc nivelul de Rifampicină și riscul de toxicitate. Didanosina scade concentrația plasmatică a Ciprofloxacinului din cauza antiacidului folosit ca excipient; acest lucru poate fi evitat prin administrare chinolonei cu 2 ore înainte sau la 6 ore după administrarea didanosinei. Indinavirul și Ritonavirul (inhibitori de proteaze) cresc concentrația plasmatică a Claritromicinei, însă ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu funcție renală normală.