Boala Huntington (coreea cronică Huntington) este o boală neurologică, degenerativă, ereditară cu transmitere autozomal – dominantă, caracterizată prin mișcări involuntare (mișcări coreice) și tulburări cognitive cu evoluție spre demență. Boala Huntington apare de obicei între 35 și 55 de ani, dar există atât forme cu debut precoce sub vârsta de 20 ani cât și forme cu debut tardiv, peste vârsta de 60 de ani. Formele infantile de boală Huntington ar fi legate de o transmisie paternală, în timp ce formele tardive ar releva o transmisie maternală. Prevalența acestei boli în Europa și Statele Unite ale Americii este de 5 – 10 cazuri la 100.000 de locuitori.

      Boala Huntington este de obicei diagnosticată pe baza constatărilor clinice în stabilirea unui istoric familial și poate fi confirmat cu teste genetice. Testarea predictivă este disponibilă pentru membrii familiei în situație de risc, dar numai clinicienii cu experiență trebuie să efectueze consilierea și testarea. Mai multe zone ale creierului degenerează, implicând în principal neurotransmițătorii precum dopamina, glutamatul și acidul γ-aminobutiric. Deși tratamentul medicamentos vizează în mod teoretic acești neurotransmițători, puține studii bine întreprinse pentru intervenții simptomatice au dat rezultate pozitive și tratamentele actuale s-au axat pe aspectele motorii ale boalii Huntington. Nu există tratamente curente pentru a schimba cursul bolii Huntington, dar educația și terapiile simptomatice pot fi instrumente eficient de către medici pentru a le utiliza cu pacienții și familiile afectate de boala Huntington.

Cum apare boala Huntington?

      Gena responsabilă de apariția bolii Huntington se numește IT 15 și se găsește localizată la nivelul brațului scurt al cromozomului 4. IT 15 este o secvență repetitivă, instabilă care este alcătuită dintr-o serie de trei nucleotide CAG (secvențe de trei baze care se găsesc în componența ADN-ului: citozină – adenină – guanină). Extinderea unei repetiții de CAG care codifică un tract de poliglutamină la capătul N-terminal al produsului proteic numit huntingtină este baza genetică a bolii. Această secvență CAG se găsește la indivizii normali într-un număr de 10 – 30, în timp de la indivizii cu boală Huntington acestea sunt peste 40. Studiile genetice au demonstrat că debutul bolii Huntington este mai precoce cu cât numărul secvențelor repetitive este mai mare.

      Cea mai importantă modificare în fiziopatologia bolii Huntington are loc la nivelul neostriatului, unde există atrofia brută a nucleului caudat și a putamenului, fiind însoțită de pierderi selective neuronale și de glioză astrocitară reacțională. Marcarea pierderii neuronale este de asemenea observată în straturile profunde ale cortexului cerebral. Alte regiuni, incluzând globul palidus, talamus, nucleul subtalamic, substanța neagră și cerebelul prezintă grade diferite de atrofie în funcție de severitatea bolii.

      Pe baza atrofiei cerebrale cu pierderea neuronală s-a realizat o stadializare pentru evaluarea severității bolii Huntington (clasele 0 – 4):

• în gradul 0: nu există o modificare histologică detectabilă în prezența unei imagini clinice tipice și a unui istoric pozitiv al familiei care să sugereze boala Huntington;
• în gradul 1: există modificări histologice care pot fi detectate la examenul microscopic, dar cu o atrofie minimă la nivelul striatului;
• în gradul 2: există o atrofie semnificativă la nivelul striatului, dar nucleul caudat rămâne convex;
• în gradul 3: există o atrofie severă la nivelul striatului, iar nucleul caudat este plat;
• în gradul 4: există o atrofie foarte severă la nivelul striatului, iar suprafața mediană a nucleului caudat este concavă.

      Morfopatologic, la examenul macroscopic se constată atrofie cerebrală corticală difuză, predominant frontală. Nucleul caudat și putamenul sunt atrofiați și există o hidrocefalie internă. Creierul este mai mic, cântărind aproximativ cu 200 – 350 g mai puțin comparativ cu creierul la indivizii normali. La examenul microscopic se constată o dispariție a celulelor din putamen și nucleul caudat și o glioză astrocitară reacțională densă.

Tabloul clinic în boala Huntington

      Sindromul coreic debutează între 30 – 40 ani prin apariția insidioasă a mișcărilor involuntare. Vârsta de debut poate varia la bolnavii din aceiași familie, dar dacă bolnavii au tatăl ca transmițător vârsta de debut poate fi mai mică decât la bolnavii care au mama afectată. Mișcările coreice sunt bruște, scurte, explozive interesând inițial fața și membrele. Sindromul coreic este exagerat de emoții, ameliorat prin repaus senzorial și afectiv și dispare în somn.

      La nivelul feței iau aspect de grimase (care sunt niște strâmbături voite sau spontane a feței care exprimă o anumită stare sufletească) care mobilizează fruntea, pleoapele, buzele și limba. De asemenea, există tulburări în mișcarea ochilor, cu dificultăți în inițierea mișcărilor voluntare de fixare a privirii. Vorbirea este explozivă, dizartrică. În timp, mișcările devin mai ample și interesează membrele și axa corpului. Gâtul este antrenat de mișcări de contorsiune, la nivelul membrelor superioare mișcările de ridicare a umerilor, de proiecție a brațului, antebrațului și mâinilor în toate direcțiile afectează grav activitatea normală. La nivelul membrelor inferioare, mișcările coreice conferă mersului un aspect caracteristic săltăreț, cu bază largă de susținere, dansant, pseudocoregrafic.

      Mișcările coreice sunt mai lente decât cele din coreea acută Sydenham și dacă inițial există o stare de hipotonie musculară care însoțește sindromul coreic treptat se poate dezvolta un grad de hipertonie musculară plastică și apar atitudini distonice și mișcările iau un aspect atetoid. În evoluție, poate apărea o exagerare a reflexelor osteotendinoase iar sindromul coreic se poate atenua, dar apare o bradikinezie și rigiditate care caracterizează stadiul final al bolii Huntington.

      Sindromul mental se caracterizează prin tulburări psihice și deterioarea progresivă intelectuală. Tulburările psihice pot precede cu mulți ani simptomatologia neurologică și debutează prin depresie, comportament antisocial, schimbări de caracter. Pot apărea și o serie de tulburări sexuale în evoluția bolii ca exhibiționismul, hipersexualitatea sau hipoxexualitatea.

      Manifestările psihotice includ delir și halucinații, uneori cu tendință la suicid. În tabloul clinic al bolii Huntington se mai pot găsi crizele epileptice, tonice, tonicoclonice sau psihomotorii. Tulburările intelectuale constău în tulburări de memorie, vizuale, spațiale și o serie de probleme în planificarea și realizarea unor obiective. Prin tulburările de limbaj se înțelege deficite lingvistice privind tulburări în înțelegerea și discriminarea prozodică, simplificare sintactică a frazei, dificultăți în găsirea cuvintelor. Tulburările mnezice privesc atât faptele îndepărtate cât și cele recente, dar se remarcă în special o scădere cantitativă a memoriei. Diminuarea atenției, dificultatea de concentrare reduc din ce în ce mai mult randamentul intelectual.

      Evoluția progresivă a tulburărilor psihice și intelectuale duc în cele din urmă la o stare de demență. În stadiul final, alături de demență organismul se mai însoțește de o stare de cașexie chiar și în cazul unei diete hipercalorice, ceea ce sugerează un  metabolism accelerat.

Semne clinice în boala Huntington (în funcție de stadiul bolii)
Simptomatologie timpurie	Simptomatologie “de mijloc”	Simptomatologie tardivă
neîndemânare; agitaţie; iritabilitate; apatie; anxietate; dezinhibare; delir; halucinaţii; mișcări anormale ale ochilor; depresie; tulburări olfactive.	distonie; miscări involuntare; probleme cu echilibrul și mersul pe jos; probleme cu activități care necesită o dexteritate manuală; mișcări lente involuntare, dificultăți la inițierea mișcării; incapacitatea de a controla viteza și forța de mișcare; timp de reacție redus; slăbiciune generală; pierdere în greutate; dificultăți de vorbire; încăpăţânare.	rigiditate; bradikinezie; mișcări coreice severe; pierdere în greutate importantă (stare de cașexie); incapacitatea de a merge; incapacitatea de a vorbi; probleme de înghițire, pericol de sufocare;

 Formele clinice ale bolii Huntington

      Pe lângă forma clasică descrisă la adult, se mai descriu:

• forma juvenilă: cu debutul bolii înaintea vârstei de 20 de ani. Mișcările coreice sunt absente sau reduse, fiind înlocuite rapid printr-o bradikinezie și rigiditate care este caracteristic bolii Parkinson (este dificil de realizat în diagnostic diferențial corect între cele două patologii). Deterioarea progresivă a funcției intelectuale este rapidă putând asocia mioclonii și frecvent crize epileptice.
• forma tardivă: cu debutul bolii între 60 și 70 de ani cu predominanța sindromului coreic, evoluție foarte lentă și deterioarea progresivă a funcției intelectuale este minimă.
• formele asociate: asocierea coreei cronice Huntington cu amiotrofie spinală cronică a centurilor realizează sindromul Fotopoulos.

Investigații de laborator în boala Huntington

• examenul LCR (lichidului cefaloradihian), în general este normal, putând exista uneori pleiocitoză limfocitară
• EEG (electroencefalograma) evidențiază încetinirea și dezorganizarea generală a traseului
• CT (computer – tomograful) cerebral și RMN (rezonanța magnetică) nucleară evidențiază o atrofie a scoarței cerebrale și a nucleului caudat
• PET (tomografia cu emisie de pozitroni) care utilizează ca trasor dezoxiglucoză 18F arată un hipometabolism la nivelul striatului care se corelează cu severitatea bolii, hipometabolismul în nucleul caudat se corelează cu alterarea funcțiilor cognitive, iar hipometabolismul în putamen se corelează cu alterarea funcțiilor psihomotorii; în evoluția coreei Huntington apare un hipometabolism cerebral în stadiile tardive ale bolii.

Diagnosticul pozitiv în boala Huntington se bazează pe asocierea unui sindrom coreic cu deterioarea progresivă a funcțiilor psihomotorii ce evoluează spre demență la un pacient cu antecedente heredo – colaterale semnificative. Diagnosticul prenatal al bolii Huntington este posibil încă din luna a doua de sarcină (biopsie de vilozități coriale la 10 – 11 săptămâni sau prin amniocenteză la 14 – 18 săptămâni) și constă în analiza structurii genei IT 15 cu determinarea numărului de triplete CAG.

Evoluția bolii Huntington

      Boala Huntington este o patologie progresivă, în 10 – 20 de la debutul bolii se instalează stadiul final. Vârsta medie la moarte în toate seriile majore variază de la 51 la 57 de ani, dar gama poate fi mai largă. Decesul pacienților apare printr-o stare de casexie extremă sau datorată infecțiilor intercurente. Pneumonia și bolile cardiovasculare sunt cele două cauze principale de deces pentru persoanele cu boală Huntington. În plus, pacienții cu hipertensiune arterială au o incidență mai mare a complicațiilor de sufocare și respiratorii, a patologiei gastro-intestinale (spre exemplu, cancerul pancreatic) și a sinuciderilor decât populația care nu suferă de boală Huntington.

Tratamentul în boala Huntington

    Deși nu există în prezent disponibilă nici o terapie pentru întârzierea apariției simptomelor sau prevenirea progresiei bolii, tratamentul simptomatic al pacienților cu boală Huntington poate îmbunătăți calitatea vieții și poate preveni complicațiile. Ca și în cazul altor boli neurologice, boala Huntington face ca persoanele să fie mai vulnerabile la efectele secundare ale medicamentelor, în special la efectele adverse cognitive. Dacă este posibil este bine de evitat polimedicația. Tratamentul simptomatic pentru boala Huntington poate fi împărțit în medicamente pentru a trata tulburarea de mișcare și medicamente pentru a trata probleme psihice sau comportamentale.

      Opțiunile terapeutice actuale includ agenți de diminuare a dopaminei (de exemplu, Rezerpină, Tetrabenazină) și antagoniști ai receptorilor dopaminergici (de exemplu, neuroleptice). Utilizarea pe termen lung a acestor medicamente poate avea un risc ridicat de efecte adverse. Neuroleptice pot agrava alte caracteristici ale bolii, cum ar fi bradikinezia și rigiditatea, ducând la declinul funcțional. Tetrabenazina este un agent care diminuează dopamina a fost aprobat de FDA în august 2008. Poate fi mai eficient decât Rezerpina în tratamentul coreei și este mai puțin probabil să provoace hipotensiune arterială. Doza este titrată lent și poate fi crescută în câteva săptămâni până la o doză maximă de 75 – 100 mg / zi în doze divizate.

      Rezultatele unor studii au sugerat că Acidul valproic și Clonazepam pot fi eficiente în tratamentul coreei, în timp ce rezultatele altor studii au fost mai puțin concludente. Utilizarea Acidului valproic și a Clonazepamului în primul rând poate fi utilă datorită profilurilor lor cu efecte adverse mai sigure.

      Din aprilie 2017, FDA a fost aprobat alt medicament care a demonstrat efecte pozitive în tratamentul coreei pentru pacienții cu boala Huntington și anume Deutetrabenazina. Asemeni Tetrabenazinei, Deutetrabenazina se leagă selectiv la transportorul vezicular 2 de monoamine epuizând monoaminele de la nivel central. Transportorul vezicular 2 de monoamine este o proteină integrată membranară care transportă monoamine – și mai ales neurotransmițători cum ar fi dopamina, norepinefrina, serotonina și histamina – de la citozolul celular la veziculele sinaptice.

      Pentru stările depresive se pot utiliza antidepresivele triciclice și psihoterapia. Tratamentul depresiei ameliorează și tulburările de tip lipsă de interes, tulburările de somn, tulburările de relaționare socială, prin aceasta având un posibil efect de ameliorare a memoriei și capacității de concentrare. Incontinența urinară poate fi tratată de asemnea cu antidepresive triciclice (în doze mici).

Tratamentul simptomatic al bolii  Huntington
Simptom	Medicație
Depresia	antidepresive triciclice: Amitriptilină, Imipramină, Desipramină, Nortriptilină; inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei: Sertralină, Paroxetină, Fluoxenatină.
Mișcările involuntare	Tetrabenazină; Haloperidol; Flufenazină; ± tratamentul pentru pseudoparkinsonism, distoniiilor.
Comportamentul antisocial, psihoze, iritabilitate	Clorpromazină; Clozapină; Risperidone; Quetiapină; Sulpirid.

      În formele juvenile de boală Huntington, unde mișcările involuntare lipsesc sau sunt foarte reduse se poate folosi Levo-Dopa (tratamentul de elecție pentru boala Parkinson) care ameliorează parțial simptomatologia.

      Procedurile chirurgicale ablative și transplantul de celule fetale au fost încercate la pacienții cu boală Huntington. În prezent, nu sunt disponibile suficiente date pentru a sprijini acest tip de tratament.

 

Bibliografie:

• Huntington Chorea: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1305/
• Raymond LA, Pathophysiology of Huntington’s disease: time-dependent alterations in synaptic and receptor function (2011, December) Neuroscience. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907762
• Samuel Frank, Treatment of Huntington’s Disease (2014, January) Neurotherapeutics. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3899480/
• Huntington’s Disease: https://books.google.ro/books/about/Huntington_s_Disease.html?id=i-4kAwAAQBAJ&redir_esc=y
• Roos RA, Huntington’s disease: a clinical review (2010, December) Orphanet Journal of Rare Diseases. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21171977
• Huntington Disease: https://emedicine.medscape.com/article/1150165-overview
• Huntington’s disease: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/huntingtons-disease/diagnosis-treatment/drc-20356122