Amiloidoza – Generalități

Amiloidoza este o boală rară care apare atunci când proteinele amiloid sunt depuse în țesuturi și organe. Proteinele amiloide sunt proteine anormale pe care organismul nu le poate descompune și recicla, așa cum se întâmplă cu proteinele normale. Atunci când proteinele amiloid se adună împreună, ele formează depozite de amiloid. Acumularea acestor depozite dăunează organelor și țesuturilor unei persoane.

Amiloidoza poate afecta diferite organe și țesuturi la diferite persoane și poate afecta mai mult de un organ în același timp. Amiloidoza afectează cel mai frecvent rinichii, inima, sistemul nervos, ficatul și tractul digestiv. Simptomele și severitatea amiloidozei depind de organele și țesuturile afectate.

Amiloidoza este, în sine, o tulburare sistemică care este clasificată în mai multe tipuri: amiloidoze primare, secundare sau familiale (ereditare). Amiloidoza primară (denumită și AL, sau „lanțul ușor”) este cel mai frecvent tip de amiloidoză sistemică. Amiloidoza primară rezultă dintr-o anomalie a celulelor plasmatice (un tip de celule albe din sânge) în măduva osoasă și este strâns legată de mielomul multiplu. Amiloidoza secundară (AA) derivă din amiloidul seric proteic inflamator A. AA se produce în asociere cu o boală inflamatorie cronică, cum ar fi bolile reumatice, febra mediteraneană familială, boala inflamatorie intestinală cronică, tuberculoza sau empiemul. Amiloidoza familială este un tip rar de amiloidoză care este cauzată de o genă anormală. Există mai multe gene anormale care pot provoca amiloidoză ereditară, dar cel mai frecvent tip de amiloidoză ereditară este numită ATTR și provocată de mutații în gena transtiretinei (TTR).

Amiloidoza – Cauze

Amiloidoza este cauzată de o pliere anormală a proteinelor. Această pliere incorectă conduce la formarea de fibrilă în unul sau mai multe organe, sisteme sau țesuturi moi. Grupurile de proteine nou formate poartă numele de depozite de amiloid. Acumularea lor provoacă disfuncționalitatea progresivă și eventualul eșec al organului afectat. În mod normal, proteinele sunt degradate la aproximativ aceeași viteză pe măsură ce sunt produse; aceste depozite neobișnuit de stabile ale amiloidului sunt depozitate mai rapid decât pot fi distruse.

• Amiloidoza primară

Cauza amiloidozei primare (AL) este, de obicei, o discrazie a celulelor plasmatice. Ea reprezintă o anomalie dobândită a celulelor plasmatice din măduva osoasă cu producerea unei proteine ​​cu catenă ușoară anormală (parte a unui anticorp). De obicei, este produsă o cantitate în exces de proteină anticorp și porțiunea anormală a lanțului ușor sau ansamblul moleculei de anticorp se acumulează în țesuturile organismului sub formă de depozite de amiloid.

• Amiloidoza secundară

Amiloidoza secundară (AA) este cauzată de procesul inflamator al bolii care face parte din boala de bază. Aproximativ 50% dintre persoanele cu amiloidoză secundară au poliartrita reumatoidă ca boală de bază.

• Amiloidoza familială

Amiloidoza familială este cauzată de o anomalie a genei pentru una dintre câteva proteine ​​particulare. Cea mai comună formă de amiloidoză ereditară este cauzată de o anomalie (mutație) în gena pentru transtiretină. Au fost raportate mai mult de 100 de mutații diferite în gena transtretinei și cea mai comună mutație a fost denumită V30M. Diferitele mutații TTR sunt asociate cu amiloidoză care afectează diferite sisteme de organe.

Toate amiloidozele ereditare urmează moștenirea dominantă autozomală. Cele mai multe boli genetice sunt determinate de statutul celor două copii ale unei gene, unul primit de la tată și unul de la mamă. Tulburările genetice dominante apar atunci când numai o singură copie a unei gene anormale este necesară pentru a provoca o anumită boală. Gena anormală poate fi moștenită de la oricare dintre părinți sau poate fi rezultatul unei noi mutații (modificarea genei) la individul afectat. Riscul de a trece gena anormală de la un părinte afectat la un descendent este de 50% pentru fiecare sarcină. Riscul este același pentru bărbați și femei. Nu totuși, fiecare persoană care primește gena se va îmbolnăvi în cele din urmă cu amiloidoză.

Amiloidoza – Factori de risc

Persoanele cu risc de amiloidoză secundară (AA) includ persoanele cu boli inflamatorii cronice cum ar fi artrita reumatică, artrita psoriazică, artrita juvenilă cronică, spondilita anchilozantă la copii, boala inflamatorie intestinală și febra mediteraneană familială. Persoanele cu boli infecțioase cronice, cum ar fi tuberculoza, lepra, osteomielita cronică și pielonefrita cronică, sunt, de asemenea, în pericol. Amiloidoza secundară (AA) apare la mai puțin de 5% dintre persoanele cu aceste afecțiuni.

Amiloidoza familială determinată de o mutație a transtiretinei apare la aproximativ 1 din 100.000 de caucazieni din SUA și, mai frecvent, la afro-americani (aproximativ 4% în populație). Această condiție este răspândită în Portugalia, Suedia, Japonia, Irlanda, Spania, Franța, Finlanda, Germania și Grecia. Simptomele încep de obicei între 40 și 65 de ani.

Amiloidoza – Semne și simptome

Amiloidoza este, de obicei, o boală multisistemică care are ca rezultat un spectru larg de prezentări clinice. În consecință, un pacient poate să se prezinte sau să fie referit la unul dintre mai mulți subspecialiști, cel mai frecvent un nefrolog, cardiolog sau neurolog.

Majoritatea pacienților au mai mult de un organ implicat și, prin urmare, găsirea unei combinații a oricăruia dintre caracteristicile de mai jos ar trebui să sporească suspiciunea de amiloidoză:

Rinichiul

• Rinichiul este organul cel mai frecvent implicat în AL, AA și unele forme ereditare rare, dar este rareori implicat în formele familiale cauzate de mutațiile transtiretinei. Cantități excesive de proteine ​​în urină (proteinurie) reprezintă manifestarea obișnuită a implicării renale ducând în mod uzual la apariția sindromului nefrotic.
• Mai puțin frecvent, amiloidul provoacă un exces de uree și alte deșeuri azotate în sânge (azotemie progresivă) ca manifestare inițială a bolii renale. O acumulare anormală de lichid (edem), cum ar fi umflarea picioarelor și a abdomenului, în absența insuficienței cardiace, este o caracteristică a sindromului nefrotic, ca și prezența excesului de colesterol în sânge (hipercolesterolemia), care poate fi profundă.
• Rinichii devin adesea mici și grei, dar în amiloidoză poate fi observată și o creștere a dimeniunii rinichilor. Tulburările tubulare renale, cheagurile de sânge din vena renală (tromboză) și hipertensiunea arterială pot fi, de asemenea, prezente. Amiloidul se poate acumula în alte părți ale sistemului urogenital, cum ar fi tubul vezical sau urinar (ureterul).

Inima

• Infiltrarea amiloidului la nivelul inimii duce la îngroșarea peretelui ventricular și la dezvoltarea insuficienței cardiace. Insuficiența cardiacă congestivă rapid progresivă cu pereți ventriculari groși este prezentarea clasică a amiloidozei AL cardiace. Inima este invariabil implicată în amiloidoza senilă, adesea în amiloidoză TTR și aproape niciodată în amiloidoza secundară.
• Simptomele frecvente ale afectării cardiace includ: o inimă mărită (cardiomegalie); bătăi neregulate ale inimii (aritmii) și anomalii ale inimii observate pe electrocardiograme (de exemplu: tensiune joasă). Insuficiența cardiacă congestivă este cea mai frecventă complicație cardiacă a amiloidozei. Depunerile nodulare ale amiloidului pot fi prezente pe sacul membranos care înconjoară inima (pericard) și pe căptușeala camerelor inimii sau supapelor de inimă (endocard).

Sistemul nervos

• Deși mai puțin frecventă decât implicarea renală sau cardiacă, neuropatia poate fi o problemă semnificativă în amiloidoză. Ocazional, este caracteristica prezentă și predominantă a amiloidozei AL. În mutațiile specifice ale amiloidozei familiale (în special Met 30, inițial cunoscută sub denumirea de polineuropatie amiloidă familială), aceasta este caracteristica primară a bolii.
• Neuropatia este deseori nedureroasă și senzorimotoare, deși durerea neuropatică poate fi uneori semnificativă. Aceste simptome pot include: neuropatie senzorială cu senzații de amorțeală și furnicături la nivelul tălpilor care progresează până la coapse și în cele din urmă la nivelul extremităților superioare; neuropatie motorie cu pierdere de mișcare care începe în picioare și se extinde în sus.
• Sindromul de tunel carpian este frecvent observat, nu datorită implicării directe a nervului, ci mai degrabă a infiltrării țesuturilor moi care determină compresia nervului median. În amiloidoza familială, neuropatia periferică este frecvent însoțită de o neuropatie autonomă caracterizată prin diaree și o scădere a cantității de producere a transpirației (hipohidroza), o scădere bruscă a tensiunii arteriale atunci când pacientul se ridică (hipotensiune posturală) și, la bărbați, disfuncție erectilă. Hipotensiunea posturală poate fi profundă și poate duce la episoade recurente de leșin (sincopal). Amiloidoza sistemică nu implică sistemul nervos central și nu are legătură cu boala Alzheimer.

Ficatul și/sau splina

• Amiloidoza poate afecta ficatul și splina. Implicarea amiloidului în splină crește riscul ruperii traumatice a organului respectiv. Un grad de implicare hepatică este obișnuit în amiloidoza AL. Este de asemenea comună în amiloidoza AA, dar nu este observată în amiloidoza familială TTR. În cele mai multe cazuri, implicarea hepatică este asimptomatică. Un ficat mărit (hepatomegalie) și o splină mărită (splenomegalie) sunt semnele cele mai notabile. În general, ficatul infiltrat cu amiloid se simte foarte dur, iar enzimele hepatice crescute (în special fosfataza alcalină) și alte anomalii ale funcției hepatice pot fi detectate devreme.
• În general, funcția ficatului nu este afectată semnificativ până târziu în cursul bolii. Creșterea nivelulului bilirubinei este un semn amenințător și poate provoca insuficiență hepatică. Amiloidoza hepatică apare rar în izolare și, de obicei, este asociată cu implicarea organelor în altă parte.

Sistemul digestiv

• Amiloidoza poate afecta, de asemenea, sistemul gastrointestinal (digestiv). Acumularea de amiloid în tractul gastrointestinal poate provoca o lipsă de mișcare (motilitate) în esofag și în intestinul subțire/ gros. Se pot produce, de asemenea, malabsorbție, ulcerații, sângerări, activitate gastrică slabă, pseudo-obstrucție a tractului gastro-intestinal, pierderea proteinelor și diaree.
• Pierderea gustului și dificultatea consumului de alimente solide din cauza extinderii limbii (macroglossia) din infiltrarea amiloidului pot contribui la scăderea în greutate sau pierderea în greutate poate fi o manifestare nespecifică a bolii sistemice. La pacienții cu neuropatie autonomă, golirea gastrică este afectată, rezultând o senzație de sațietate precoce.

Pielea

• Pielea este frecvent implicată în amiloidoza primară. Infecția dermatologică este aproape exclusiv limitată la amiloidul AL și constă în țesuturi moi, anomalii ale pielii și vasculare. Purpura este un rezultat al fragilității capilare și poate apărea după tuse, strănut sau înțepături pentru o mișcare intestinală. Nu rareori, leziunile purpurice pot apărea după astfel de acțiuni simple precum frecarea pleoapelor. Infiltrarea de țesut moale poate provoca macroglossie și răgușeală, deși examinarea corzilor vocale poate să apară normală.
• Leziunile pielii pot fi vizibile sau pot fi atât de mici, încât acestea pot fi văzute numai cu ajutorul unui microscop. Alte zone care pot fi afectate sunt zonele mucoase cum ar fi canalul urechii sau limba. Se pot prezenta, de asemenea, zone de umflare, hemoragii sub piele (purpură), căderea părului (alopecie), inflamația limbii (glossita) și gura uscată (xerostomie).

Articulațiile

• Anomaliile articulare (artropatia) apar în amiloidoză datorită acumularii depozitelor de amiloid în mucoasa articulațiilor (membranelor sinoviale). Acest lucru apare la amiloidoza AL și, ocazional, la amiloidoza asociată dializei. Simptomele sunt similare cu cele ale artritei reumatoide. Depozitele de amiloid în țesutul muscular pot provoca slăbiciune musculară și modificări ale mușchilor (pseudomiopatie). Simptomele de amiloidoză pot fi, de asemenea, manifestate prin tulburări de sângerare. Acestea pot rezulta din deficiența anumitor factori de coagulare sau depozite mici de amiloid în vasele de sânge din interiorul pielii.

Amiloidoza – Diagnostic

În special în cazul amiloidozei AL, diagnosticul precoce reprezintă cheia supraviețuirii și calității vieții post-tratament. Diagnosticul de amiloidoză este suspectat după un istoric detaliat al pacientului și o evaluare clinică, dar necesită o biopsie a mușchiului, a osului sau a țesutului gras pentru confirmarea prezenței amiloidului. Dacă boala este suspectată pe bază clinică, o biopsie a organului implicat va da cel mai mare randament. Materialul de biopsie este examinat microscopic și este colorat cu un colorant numit roșu congo care va produce o culoare verde atunci când este privit într-un microscop polarizant dacă amiloidul este prezent. Când amiloidoza este diagnosticată pe o biopsie tisulară, este esențial ca individul afectat să fie evaluat în continuare pentru a determina ce organe sunt afectate.

Teste specifice

Odată ce a fost stabilită o biopsie tisulară de amiloid, este obligatoriu să se determine tipul de amiloidoză. La amiloidoza AL, 98% din cazuri se vor manifesta manifestări ale discraziei celulelor plasmatice. În 2% din cazuri, un limfom al celulelor B este identificat ca fiind cauza AL.

Testele specifice care sunt utilizate pentru a face un diagnostic al tipului de amiloidoză AL sunt atât imunofixarea, cât și electroforeza proteinică a sângelui și a urinei, biopsia măduvei osoase cu colorarea imunochimică a celulelor plasmatice pentru lanțurile ușoare și testul cu lanț ușor fără ser. Manifestările dermatologice ale amiloidului AL pot sugera puternic diagnosticul, în special atunci când implicarea altor organe sugerează o boală sistemică. Un diagnostic de amiloidoză AL este confirmat de prezența purpurei periorbital, care este rezultatul fragilității capilare.

Diagnosticul amiloidozelor ereditare TTR poate fi confirmat prin efectuarea de teste moleculare genetice. Aceste teste sunt efectuate pentru mutațiile genei TTR pe o probă de sânge. În absența mutațiilor de transtiretină, pot fi prezente forme foarte rare de amiloid familial.

Cazuri dificile

Imunofilizarea specifică (de exemplu microscopia cu electroni imunogold) a țesuturilor conservate în mod corespunzător este disponibilă la centrele specializate. Ea oferă o specificitate ridicată pentru determinarea tipului de amiloid. În cazuri dificile de diagnosticare, spectrometria de masă poate determina cu precizie structura moleculară a depozitelor de amiloid. Această tehnică este utilizată din ce în ce mai frecvent. O tehnică numită scanare a amiloidului seric radioactiv (PAS) radiomarcat este disponibilă în câteva centre din Europa care se specializează în amiloidoză. Acest test este utilizat pentru a monitoriza acumularea de depozite de amiloid.

Amiloidoza – Tratament

Tipul de tratament disponibil este determinat de tipul de amiloidoză și starea clinică a pacientului. În amiloidoza AL, cauza este structura anormală a celulelor albe din sânge. Ca atare, chimioterapia destinată eradicării acestor celule formează piatra de temelie a tratamentului.

Melfalan și Dexametazonă

S-au studiat diferite regimuri, dar cele cu cele mai multe dovezi istorice sunt Melfalanul și Dexametazona administrată oral sau doze mari de Melfalan administrat intravenos cu suport autolog de celule stem. Ambele sunt la fel de eficiente, dar tratamentele și efectele secundare sunt diferite. Doza mare de Melfalan cu suport pentru celule stem este un tratament care implică adesea o ședere de 2-3 săptămâni la spital și câteva luni de timp suplimentar de recuperare. Utilizarea lunară a Melfalanului pe cale orală este mai puțin toxică, dar este asociată cu un risc mai mare de leucemie asociată tratamentului.

Bortezomib și Lenalidomidă

Agenții mai noi activi în mielomul multiplu (o altă boală a celulelor plasmatice anormale), cum ar fi Bortezomibul sau Lenalidomida, sunt, de asemenea, foarte eficienți în tratamentul AL și s-au dovedit a oferi un beneficiu la pacienții cu boală recidivantă. De multe ori, aceste medicamente sunt încorporate în tratamentul inițial.

În prezent, majoritatea pacienților care nu primesc doze mari de Melfalan cu suport pentru celule stem primesc terapii noi în avans. Combinația de Bortezomib, Ciclofosfamidă și Dexametazonă este asociată cu o bună tolerabilitate și răspunsuri rapide. Tratamentul specific pentru orice persoană trebuie să fie personalizat în situația lor unică.

Cei doi cei mai importanți determinanți ai supraviețuirii pe termen lung cu AL sunt prezența și amploarea implicării cardiace și răspunsul hematologic la terapie.

Există mai mulți agenți noi care intenționează să provoace resorbția amiloidului din organele afectate. Acestea ar putea oferi o capacitate de a trata organele bolnave în mod direct. Cel mai avansat dintre aceste studii este cu NEOD001, care a arătat un beneficiu pentru pacienții a căror boală a celulelor plasmatice a fost deja tratată și este în prezent studiată în asociere cu terapia bazată pe bortezomib în cadrul setării inițiale.

Terapia de susținere

Terapia de susținere (tratamentul insuficienței cardiace congestive, atenția acordată nutriției, tratamentul neuropatiei autonome etc.) este o măsură concomitentă foarte importantă. Dată fiind complexitatea bolii, se recomandă ca tratamentul să fie efectuat într-un centru cu experiență de amiloidoză. Este totodată necesar ca pacientul să aibă o evaluare inițială la un astfel de centru, cu o comunicare continuă în timpul tratamentului.

Amiloidoza TTR familială este tratată, dacă este posibil, prin eliminarea sursei de producție anormală a TTR. Deoarece sursa dominantă este ficatul, transplantul hepatic este în prezent tratamentul de alegere. Tafamidis este un medicament aprobat recent pentru polineuropatia amiloidă familială (FAP). Acest agent este testat în studiile în curs de desfășurare pentru alte forme de ATTR. Patisiran și Revusiran sunt, de asemenea, testate pentru ATTR, fiind axate pe reducerea nivelurilor de TTR care formează amiloid.

Principalul pilon al tratamentului pentru amiloidoza secundară este terapia bolii subiacente. Transplantul renal a fost efectuat cu succes pentru boala renală din cauza amiloidozei secundare.

Consilierea genetică este recomandată persoanelor cu amiloidoză ereditară și membrilor familiilor acestora.

 

Marinescu Cătălina – Iolanda

UMF Carol Davila București