Nou – născutul este copilul în primele 28 de zile de viaţă, care reprezintă astfel perioada neonatală. Aceasta este la rândul ei împărţită în precoce (0 – 7 zile) şi tardivă (8 – 28 zile). Principalele cauze neonatale de sechele neurologice sunt: hipoxia prenatală și perinatală, malformațiile cerebrale, icterul nuclear, convulsiile neonatale, hemoragiile intracraniene, embrio-fetopatiile și patologia iatrogenă.

I) Encefalopatia hipoxic – ischemică

                   Encefalopatia hipoxic – ischemică este una dintre cele mai frecvente leziuni cerebrale din perioada neonatală şi cea mai comună cauză de sechele neurologice pe termen lung. Aceasta reprezintă în fapt o varietate de manifestări clinice care au în comun o scădere a oxigenului destinat creierului şi se defineşte prin leziuni neurologice apărute la nounăscut ca urmare a hipoxiei şi ischemiei cerebrale secundare suferinţei fetale cronice sau acute. Hipoxia cerebrală perinatală reprezintă riscul cel mai grav de sechele neurologice: infirmitate motorie cerebrală sau paralizii cerebrale, retard mental, deficite senzoriale, epilepsie.

Factori de risc pentru encefalopatia hipoxic – ischemică
Factori antepartum	Factori intrapartum	Factori neonatali
toxemie gravidică; diabet zaharat matern; afecţiuni obstetricale specifice: col incompetent, placentă praevia, abruptio placentae, polihidramnios, sarcină multiplă, etc.	prezentaţii anormale a fătului; travaliu prelungit.	prematuritatea; sindromul de detresă respiratorie idiopatică; anomalii cardiopulmonare; boli infecţioase; boli hemolitice; convulsii; alcaloză ventilatorie, toţi aceşti factori putând produce hipoxie şi ischemie.

Care este tabloul clinic la nou – născuții cu encefalopatie hipoxic – ischemică?

                   Copiii care sunt expuşi hipoxiei prezintă alterări ale activităţii tonusului şi respiraţiei, în funcţie de severitatea leziunii cerebrale. Dacă asfixia a apărut în viaţa intrauterină şi este de lungă durată, manifestările clinice pot fi severe şi de la naştere. În plus, trebuie luat în considerare stadiul de dezvoltare al creierului la nou – născut la momentul la care a avut loc insulta, mai ales la nou – născutul prematur. Absenţa semnelor clinice de encefalopatie hipoxic – ischemică la nou – născutul la termen exclude apariţia unor leziuni hipoxic – ischemice cerebrale intrauterine şi intraparum.

Gradele de severitate a encefalopatiei hipoxic – ischemice pe baza semnelor și simptomelor neurologice
Gradul I	Gradul II	Gradul III
agitaţie;  tonus normal; supt slab; reflex Moro diminuat; midriază; absenţa convulsiilor.	letargie sau obnubilare; hipotonie moderată; supt slab sau absent; reflex Moro slab; mioză; convulsii focale sau multifocale.	stupor ce răspunde doar la stimuli puternici; placiditate; decerebrare intermitentă; supt absent; reflex Moro absent; reflex pupilar la lumină diminuat.

• Alături de aceste tulburări neurologice apare o mare varietate de anomalii respiratorii ca: lipsa instalării primei respiraţii, care sugerează afectarea trunchiului cerebral; tahipnee; dispnee; crize periodice de apnee care apar mai ales la prematurul mic.

• Starea de conştienţă: în primele 12 ore după naştere nivelul de conştienţă este de obicei diminuat, copilul fiind comatos. În următoarele zile de viaţă apare o îmbunătăţire aparentă a stării de conştienţă tradusă prin diferite grade de agitaţie. Între 24 şi 72 ore de viaţă copilul redevine comatos, cu stopuri respiratorii repetate, cel mai ades ireversibile. Dacă depăşeşte trei zile de viaţă, apare din nou o îmbunătăţire, dar limitată a conştienţei.

• Convulsii: debutează frecvent în primele 24 de ore de viaţă, aproximativ la 50% din nou-născuţi chiar în primele 12 ore. Apariţia convulsiilor chiar în primele 12 ore reflectă o insultă intrapartum, cu prognostic nefavorabil. Convulsiile sunt iniţial subtile, ulterior devenind multifocale, tonico – clonice sau mioclonice, identificarea lor poate fi făcută prin monitorizare continuă a electroencefalogramei. De cele mai multe ori convulsiile încetează spontan în decurs de câteva zile sau săptămâni, dar pot fi şi rezistente la tratamentul cu anticonvulsivante.
• Activitatea motorie anormală: copiii au de cele mai multe ori hipotonie, cu reducerea activităţii motorii spontane şi minimalizarea sau dispariţia răspunsului la stimuli. Hipotonia poate persista săptămîni sau luni. Hipotonia poate indica localizarea anatomică a injuriei cerebrale. Astfel, hipotonia unilaterală a membrelor poate fi legată de infarcte cerebrale focale, hipotonia pe membrele inferioareâ poate fi determinată de leucomalacia periventriculară.
• Disfuncţii de trunchi cerebral: în primele 12 ore de viaţă, funcţiile nervilor cranieni sînt de obicei intacte. Ulterior, disfuncţia nervilor cranieni se manifestă prin: fixaţie oculară anormală, mişcări extraoculare anormale, adesea asociate cu apnee şi stop respirator. Sechelele pe termen lung includ: afectarea reflexelor de supt şi deglutiţie, legată de paralizia pseudobulbară sau bulbară cu afectarea nervilor cranieni V, VII, IX, X şi XII.
• Modificări ale presiunii intracraniene: nou – născuţii sever afectaţi dezvoltă semne clinice de hipertensiune intracraniană între 24 – 72 ore de viaţă. Creşterea presiunii intracraniene pare să fie o consecinţă a necrozei cerebrale difuze şi este asociată cu prognostic neurologic sever. Tratamentul cu antiedematoase poate reduce hipertensiunea intracraniană, dar nu îmbunătăţeşte prognosticul neurologic.

Ce investigații se fac în encefalopatia hipoxic – ischemică?

• Măsurarea presiunii intracraniene trebuie efectuată la palparea unei fontanele proeminente şi măsurată prin tehnici noninvazive. Măsurarea presiunii poate avea valoare prognostică pentru evaluarea unui nou – născut la termen asfixiat, cât şi pentru un nou – născut prematur cu hemoragie intraventriculară şi hidrocefalie posthemoragică.
• Măsurarea fluxului sanguin cerebral prin ecografie Doppler sugerează atât o scădere cât şi o creştere anormală a velocităţii fluxului cerebral, care se poate corela cu deces sau cu leziuni neurologice severe. Alte tehnici de măsurare a fluxului sunt pletismografia venei jugulare sau mai recent spectroscopia în infraroşu.
• Electroencefalograma măsurată seriat sau cea continuă permit diagnosticarea electrică a convulsiilor şi corelarea cu prognosticul neurologic. La un nou – născut la termen electroencefalograma poate arăta un status discontinuu cu microvoltaj alternînd cu unde cu voltaj crescut şi unde lente. Ulterior apare ,,linişte EEG”. Este greu de interpretat electroencefalograma la prematur, deoarece în această situaţie EEG poate prezenta acel aspect de tip supresie – acentuare. Dispariţia rapidă a anomaliilor de pe electroencefalogramă este asociată cu prognostic bun.
• Potenţialele evocate responsabile de auz din trunchiul cerebral au un interes particular, studiile neuropatologice demonstrînd că există o injurie hipoxic – ischemică ce disproporţionează implicarea celulelor trunchiului cerebral la nou-născuţii asfixiaţi. Leziunile căilor vizuale sunt o complicaţie a leucomalaciei periventriculare.

• Tomografia computerizată are o importanţă majoră pentru evaluarea encefalopatiei hipoxic – ischemice atât în perioada neonatală cât şi în copilărie. Perioada optimă pentru stabilirea întinderii leziunilor este între 2 şi 4 zile. Tomografia computerizată poate arăta atât modificările difuze generalizate de necroză corticală, cât şi imaginile de infarctizări focale, leziuni selective de talamus şi trunchi cerebral. Dacă tomografia computerizată se face în copilăria târzie, se pot găsi imagini sugestive de atrofie cerebrală generalizată sau localizată, sau de encefalopatie multichistică. Este extrem de utilă în depistarea leucomalaciei periventriculare pe care o dezvoltă prematurul post hipoxie şi ischemie.

• Echografia transfontanelară este o metodă uşor de aplicat. Imaginile de encefalopatie hipoxic – ischemică atât la nou – născutul prematur cît şi la cel la termen se manifestă printr-o creştere a echogenităţii greu de diferenţiat de leziunile hemoragice care au imagini asemănătoare. Ecografia transfontanelară a devenit tehnica de elecţie pentru diagnosticarea hemoragiei intraventriculare şi a leucomalaciei periventriculare la nou – născutul prematur.
• Rezonanţa magnetică nucleară are o aplicaţie clinică limitată în diagnosticarea leziunilor hipoxice, însă cu rol important în diagnosticarea leucomalaciei periventriculare.
• Explorări biochimice: hipoglicemie, hipocalcemie, hiponatriemie, hiperamoniemie, explorarea acido – bazică: acidoză metabolică, markeri enzimatici: creatin fosfokinaza crescută în sînge şi în lichidul cefalorahidian, puncţia lombară (lichid hipertensiv, xantocrom sau hemoragic, cu proteinorahie peste 1,50 g‰).

Cum punem diagnosticul nou – născuților cu encefalopatie hipoxic – ischemică?

Acesta se bazează pe anamneză şi examenul clinic al nou – născutului. Anamneza trebuie să stabilească: complicaţiile apărute în sarcină, travaliu, naştere; monitorizarea cardio – fetală; statusul acido – bazic fetal; scorul Apgar la 5, 10, 20 minute; patologie placentară.                    Standardul de aur diagnostic este evaluarea neurologică clinică de-a lungul perioadei imediat postnatale, examinare care trebuie să includă şi identificarea dereglărilor metabolice asociate (hipoglicemie), precum şi evaluarea leziunilor la nivelul altor organe (necroză tubulară acută, afectare hepatică, afectare cardiacă).

Cum se tratează nou – născuții cu encefalopatie hipoxic – ischemică?

                   Tratament profilactic este tratamentul de bază. Prevenirea asfixiei intrauterine se face prin: recunoaşterea factorilor de risc, monitorizare fetală antepartum şi în travaliu, reanimare promptă în sala de naştere. Tratament suportiv include: ventilaţie adecvată; prevenirea hipoxemiei, hipercapniei, hiperamoniemiei; menţinerea unei perfuzii optime; menţinerea glicemiei în limite normale; controlul convulsiilor; evitarea supraîncărcării cu fluide.

• Prevenirea hipoxemiei, monitorizarea saturaţiei în oxigen, monitorizarea transcutană a presiunii gazelor sanguine la nou – născutul prematur bolnav a demonstrat că hipoxemia se asociază cu plânsul, hrănirea, peristaltică intestinală, proceduri diagnostice, manevrarea de rutină şi zgomotul excesiv – evitarea acestor manevre. De asemenea, trebuie evitată şi hiperoxia.

• Combaterea hipercapniei care poate duce la tulburări în circulaţia cerebrală, acidoză tisulară, ischemie cerebrală focală, cu creşterea fluxului sanguin cerebral şi hemoragie.
• Menţinerea stabilă a tensiunii arteriale (valori normale la prematur – 40/80 mmHg, la nou – născutul la termen – 60/90 mmHg şi tensiunea arterială medie peste 30 mmHg) este de importanţă capitală datorită asocierii cu pierderea autoreglării vasculare cerebrale, care poate duce la perfuzie cerebrală instabilă. Alături de leziunile cerebrale ischemice postasfixice poate exista şi ischemia miocardică ce poate reduce debitul cardiac în plus faţă de leziunile cerebrale.
• Menţinerea glicemiei: nu se cunosc nivelurile optime ale glicemiei în perioada postasfixică. Studiile au arătat că administrarea de glucoză înainte de insulta hipoxică determină menţinerea relativă a nivelurilor cerebrale de glucoză şi ATP. Pe de altă parte, experienţele au arătat că hiperglicemia postasfixică poate fi nocivă, însă este bine de evitat hipoglicemia la nou – născutul asfixic prin administrarea unor concentraţii de glucoză care să menţină glicemia peste 40 mg% (bolus de glucoză 10%, 2 ml / kg, urmat de infuzie de glucoză 10%, 4-5 mg / kg corp / minut).
• Controlul convulsiilor: convulsiile postasfixice pot fi refractare la tratamentul anticonvulsivant. Controlul convulsiilor este indicat din cauza potenţialelor leziuni produse de acestea. Astfel, compromiterea ventilaţiei de către convulsii poate determina hipoxie şi hipercapnie cu efecte nocive secundare, pot determina o creştere bruscă a tensiunii arteriale sistemice, cu hiperperfuzie cerebrală consecutivă şi hemoragii în zonele infarctizate. Combaterea convulsiilor metabolice (hipoglicemie, hipocalcemie, hiponatremie) se face prin corectarea deficitelor.

• Fenobarbitalul este anticonvulsivantul de primă intenţie, se administrează lent intravenos (fenobarbitalul sodic – indisponibil în România), cu o doză de încărcare de 20 mg / kg corp şi doze adiţionale de 5 mg / kg corp, până la o doză de încărcare totală de 40 mg / kg corp dacă convulsiile nu cedează la doza uzuală. Doza de întreţinere de fenobarbital este de 3 – 4 mg / kg corp / zi în funcţie de nivelurile sanguine ale fenobarbitalului. Dacă convulsiile persistă se administrează Fenitoin, o doză de încărcare de 20 mg / kg corp lent intravenos şi întreţinerea de 3 – 4 mg / kg corp / zi, în funcţie de nivelurile sanguine. Alte anticonvulsivante: Diazepam 0,1 – 0,3 mg / kg corp (Atenţie: produce stop respirator

• Controlul hipertensiunii intracraniene (tratamentul edemului cerebral). Edemul cerebral reprezintă o necroză cerebrală extensivă ireversibilă. Astfel, chiar dacă se reuşeşte reducerea edemului cu antiedematoase (corticoterapie, diuretice), nu există probe convingătoare că acestea îmbunătăţesc prognosticul pe termen lung. Tratamentul edemului constă în: restricţie de fluide (pierderi insensibile 40ml/kg + pierderile prin diureză + pierderile prin drenaj naso-gastric), în general cam 50 – 60 ml / kg corp / zi și hiperventilaţia controlată până la un pH de 7,60 şi paCO₂ de 22 mmHg.

                   Sechelele pe termen lung ale encefalopatiei hipoxic – ischemice includ: tulburări intelectuale datorate lezării cortexului, deficite motorii (paralizia cerebrală) legate de disfuncţii ale cortexului motor, cerebelului şi trunchiului cerebral, convulsii. Complicaţiile pe termen lung: hemipareze cînd leziunile sînt unilaterale şi tetrapareze cînd leziunile focale sunt generalizate, retardul intelectual, convulsii, apar dacă există implicarea scoarţei cerebrale.

II) Malformațiile cerebrale

                   Locul II după encefalopatia hipoxic – ischemică în realizarea de sechele neurologice definitive îl reprezintă malformațiile cerebrale (10 – 20% dintre toate malformațiile). Aceste afecțiuni reprezintă a 10-a parte din mortalitatea perinatală și a unor sechele motorii și psihice grave la copiii supraviețuitori.

                   Tulburările de migrație neuronală, o serie de anomalii cromozomiale (trisomia 21, trisomia 18, trisomia 13), ce prezintă evoluție spre deces în 50% dintre cazuri, restul rămânând cu sechele importante și constant neuropsihomotorii; sindromul Klinefelter, sindromul Turner, sindromul Prader – Willi; hidrocefalia congenitală prin stenoza apeductului Sylvius cu flexus adductus recesiv legat de sex; anencefalia, arhinencefalia sau holoprosencefalia, agenezia corpului calos izolată, sindromul Aicardi (agenezia comisurii caloase și a comisurii albe anterioare, displazie corticală), absența septului lucidum (sindromul De Morsier); malformațiile cortexului cerebral (agirie, lisencefalia tip Walker, maladia Zellweger, hemimegalencefalia, displazia corticală, microcefalia familială, megalencefalia); o serie de malformații tardive (porencefalia, encefalocelul occipital, sindromul Meckel, encefalocelul sfenoidal, encefalocelul fronto etmoidal, encefalocelul parietal); malformațiile fosei posterioare (agenezia vermisului, agenezia emisferelor cerebeloase); chistele intracraniene (supratentoriale, chisturile convexității, chisturile intra- și supraselare, chisturile fosei posterioare, chisturile epiteliale intracerebrale, chistele pungii Ratke, chistele coloide) – toate acestea sunt cauze de handicapuri neurologice sechelare.

III) Hemoragiile intracraniene

                   Hemoragiile intracraniene sunt, de asemenea, o cauză importantă de afecțiuni la nou – născut, responsabile, uneori, de handicapuri neurologice. În 50% din cazuri hemoragia apare în prima zi de viaţă şi 90% în primele patru zile. Principalele localizări ale hemoragiilor intracraniene la nou-născut sunt:

• bosa sero – sanguină (subcutanată) și cefalhematomul (subperiostal și limitat prin suturile intracraniene);
• hemoragiile subarahnoidiene, de origine cel mai frecvent mecanică, în cursul unei nașteri dificile;
• hemoragiile intraventriculare sau intracerebrale, ce survin mai ales, dar nu exclusiv, la prematuri; hemoragiile intracerebrale se pot asocia cu leziuni ischemice cerebrale (leucomalacie periventriculară) la prematuri, care evoluează către o cavitație (porencefalie) și sunt responsabile de sechele motorii.

Care este tabloul clinic la nou – născuții cu hemoragie intracraniană?

                   Manifestările clinice pot apărea din primele zile, a 4-a, a 5-a, a 14-a sau chiar a 21-a zi de viaţă. Manifestările clinice sunt variate: în 50 – 75% din cazuri sunt silenţioase, deşi copii pot prezenta hemoragie de gradul III (hemoragie intraventriculară cu dilataţie) sau IV (hemoragie intraventriculară cu dilataţie şi în parenchimul cerebral). O altă formă de manifestare este hemoragia catastrofală, reprezentată de alterarea stării generale, cu detresă respiratorie severă, cu hipotonie, letargie, şoc, convulsii, comă. De obicei, aceşti copii decedează. Alte semne pot fi reprezentate de: bombarea fontanelei, hipotonie, somnolenţă excesivă, instabilitate termică, apnee, icter sau paloare excesivă.

Ce investigații se fac în hemoragie intracraniană?

                   Echografia transfontanelară trebuie făcută în ziua a 3-a sau a 4-a de viaţă, urmată de o a 2-a echografie la 7 zile, pentru a stabili extensia hemoragiei. Mai mult, în cazul fenomenelor clinice severe echografiile ar trebui efectuate săptămînal pentru a supraveghea dimensiunile ventriculare. Ultrasonografia poate identifica întregul spectru de severitate al hemoragiei, de la hemoragie izolată la hemoragie majoră cu distrucţie parenchimatoasă întinsă. De asemenea, prin ultrasonografie se pot vizualiza două complicaţii majore ale hemoragiei intraventriculare: ventriculomegalia posthemoragică şi infarctul hemoragic periventricular (leucomalacie periventriculară). Limitele examinării echografice sunt legate de: examinator; limitele aparatului; dificultatea de recunoaştere a unei hemoragii mici în matricea germinativă; dificultatea recunoaşterii hemoragiei subdurale primare şi a hemoragiei de fosă posterioară; tomografia este superioară ultrasonografiei permiţând diferenţierea leziunilor hemoragice de cele nehemoragice.

                   Analizele de laborator arată: scăderea hematocritului şi a hemoglobinei la aproximativ 75% din copii, fără simptomatologie clinică; trombocitopenie, cu prelungirea timpului de protrombină; acidoză metabolică, hipoxemie, hipercarbie şi acidoză respiratorie; hiperbilirubinemie. La puncția lombară s-a observat lichid hemoragic cu proteinorahie este 1,5 g‰.

Cum se tratează nou – născuții cu hemoragie intracraniană?

                   Tratamentul profilactic este ideal și include:

• evitarea travaliului şi a naşterii premature; dacă aceasta nu poate fi evitată se preferă transportarea nou-născutului in utero la un centru de perinatologie specializat, din cauza faptului că transportul nou – născutului după naştere poate influenţa statusul neuologic ulterior.
• administrarea de betametazonă cu 48 de ore înainte de naştere pare a avea consecinţe directe asupra diminuării incidenţei hemoragiei intraventriculare.
• tocoliză cu sulfat de magneziu.

                   Strategii de tratament în funcţie de factorii cauzali:

a) În funcţie de factorii intravasculari (fluctuaţii ale fluxului sanguin cerebral,creşterea fluxului sanguin cerebral, scăderea fluxului sanguin cerebral, tulburări plachetare şi de coagulare. prezenţa ductului arterial, apneea, convulsii, manevrări ale nou – născutului, infuzii de soluţii hiperosmotice, hipertensiunea şi ECMO – oxigenare prin membrană extracorporeală, sindromul de detresă respiratorie, insuficienţă cardiacă congestivă, pneumotorax)

                   Prevenirea sau corectarea tulburărilor hemodinamice majore incluzînd fluctuaţiile de flux cerebral şi creşterea presiunii venoase cerebrale au o valoare deosebită în reducerea incidenţei hemoragiei. Astfel, trebuie evitate următoarele: manevrarea excesivă a prematurului, aspirarea excesivă, infuzia rapidă de sînge sau alte substanţe coloide, trebuie menţinută o ventilaţie adecvată pentru a evita hipercapneea şi pneumotoraxul, paralizia musculară cu Pancuronium la copiii pe ventilator previne fluctuaţiile periculoase ale fluxului sanguin cerebral şi creşterea presiunii venoase.

• Fenobarbitalul: administrat prenatal şi postnatal cu efectul prezumtiv de scădere a fluxului cerebral şi a tensiunii asociate cu activitatea motorie a nou – născutului sau cu manevrarea nou – născutului.
• Indometacinul este responsabil de scăderea nivelului de bază a fluxului sanguin cerebral şi inhibă formarea de radicali liberi. Administrarea de indometacin în primele 4 – 6 ore de la naştere în doză de 0,1 mg / kg corp, la nou – născuţii cu greutate sub 1500 grame, s-a corelat cu o scădere a incidenţei hemoragiei intraventriculare.
• Administrarea de vitamină K₁ prenatal sau postnatal poate fi benefică.
• Administrarea de plasmă proaspătă congelată a arătat o scădere a incidenţei totale a hemoragiei, dar studii recente au demonstrat că folosirea plasmei şi albuminei umane 5% ca şi volum expander la aceşti nou – născuţi poate induce hemoragie intraventriculară.

b) În funcţie de factorii vasculari (integritatea tunicilor vasculare, involuţia normală a vaselor matricei germinale, flux sanguin relativ mare pentru structurile cerebrale profunde – în trimestrele II şi III de sarcină, insulte hipoxic – ischemice în matricea germinativă şi vase)

• Etamsilatul şi vitamina E au o valoare teoretică în stabilizarea vaselor fragile din matricea germinală.
• Etamsilatul determină polimerizarea acidului hialuronic din membrana bazală a capilarelor şi influenţează adezivitatea plachetară, inhibînd sîngerarea capilară. Pentru că traverseză placenta, administrarea etamsilatului prenatal ar scădea incidenţa hemoragiei. Doza postnatală este de 12 mg / kg corp, pînă la o doză totală de 300 – 400 mg.
• Vitamina E, cu proprietăţile sale antioxidante, este considerată a fi un inhibitor al eliberării radicalilor liberi, protejînd astfel celulele endoteliale de injuria hipoxică. Studiile sunt contradictorii în ceea ce priveşte efectele benefice ale vitaminei E, ţinând cont şi de efectele secundare ale acesteia (enterocolita ulcero – necrotică, risc crescut de sepsis).

c) În funcţie de factorii extravasculari (suport perivascular slab al vaselor matricei germinative, prezenţa enzimelor fibrinolitice, prezenţa diatezelor hemoragice)

• Prolactina, care are rol în reglarea apei tisulare se pare că ar avea influenţă în scăderea hemoragiei intraventriculare, studiile fiind doar experimentale.
• Terapia hidrocefaliei comunicante: puncţii lombare seriate; diuretice de tip Furosemid 1 mg / kg corp, Acetazolamidă 20 mg / kg corp / doză, până la maxim 100 mg / kg corp / zi, divizat în două prize; şunt ventriculo – peritoneal; ventriculostomie cu sau fără rezervor subcutanat. Nu se cunoaşte perioada optimă de timp pentru efectuarea drenajului lichidului cefalorahidian, deoarece nu se cunoaşte semnificaţia exactă a dilatării ventriculare în geneza leziunilor cerebrale.
• Hidrocefalia necomunicantă necesită tratament chirurgical.

                   Complicaţiile pe termen scurt, legate în principal de mărimea hemoragiei şi apariţia hidrocefaliei la supravieţuitor. În cazul hemoragiilor mici supravieţuirea se face de regulă fără hidrocefalie, mortalitatea în cadrul hemoragiilor moderate este sub 10%. Hemoragia masivă se traduce printr-o mortalitate crescută de 50 – 60% şi printr-o rată mare (65 – 100%) de apariţie a hidrocefaliei la supravieţuitori. Complicaţiile pe termen lung ţin de extinderea hemoragiei în parenchim şi de existenţa leziunii cerebrale hipoxic – ischemice care însoţeşte frecvent hemoragia intraventriculară.

                   Sechelele motorii sunt reprezentate de diplegie spastică, hemipareză şi rar tetrapareză spastică. Mulţi dintre copiii cu diplegie spastică au prezentat leucomalacie periventriculară, dar numai 50 – 60% dintre aceştia prezintă handicap la vîrsta de 3 ani. Retardul mental este cu atât mai rău cu cât gradul hemoragiei este mai ridicat. Astfel, în hemoragia de gradul I şi II, retardul mental este în proporţie de 10 – 12%, în hemoragia de gradul III şi IV este de până la 90%.

 4) Icterul nuclear

                   Toxicitatea bilirubinei neconjugate asupra sistemului nervos central este cunoscută de foarte mult timp. Afecțiunea cea mai cunoscută și cea mai gravă este icterul nuclear ce survine la o concentrație a bilirubinei egală sau superioară celei de 200 mg / l, care se observă, în principal, în cursul bolii hemolitice în cadrul incompatibilității în sistemul Rh la un nou – născut la termen. Dezvoltarea unor terapeutici cum sunt exsanguinotransfuzia și utilizarea γ-globulinei anti-D pentru prevenirea imunizării Rh la mamă, a diminuat, în mod determinant, frecvența encefalopatiei hiperbilirubinemice.

Care este tabloul clinic al nou – născutului cu icter nuclear?

                   Complicația cea mai gravă a hiperbilirubinemiei neconjugate este clasicul icter nuclear, care survine la nou – născutul la termen.

                   În 70% dintre cazuri se constată manifestări neurologice din primele zile de viață (faza acută a icterului nuclear). Este vorba la debut de obnubilare și de o hipotonie care este înlocuită după a 3-a – a 4-a zi de viață de o hipertonie, care este netă, mai ales, la nivelul mușchilor gâtului și trunchiului, asociată cu crize de opistotonus, aceste simptome durând mai mult sau mai puțin timp. După aceasta, copilul devine din nou hipoton, dar crizele de opistotonus, cu toate că sunt mai rare, persistă, iar spre sfârșitul primului an se instalează o simptomatologie caracteristică ce constă într-un sindrom extrapiramidal de tip atetoză, de intensitate variabilă, predominând la nivelul membrelor superioare, dar putând afecta și regiunea bucofacială, antrenând tulburări de fonație și de deglutiție; anomalii ale mișcărilor conjugate ale ochilor de tipul oftalmoplegie supranucleară în privirea verticală în sus și surditate de percepție bilaterală, adesea severă.

                   Funcțiile cerebrale superioare sunt conservate în peste 50% dintre cazuri și crizele convulsive sunt foarte rare. Acești copii sunt, mai ales, jenați de mișcările lor anormale și de surditatea pe care o prezintă. Simptomatologia cronică poate fi mult mai frustă și se rezumă la o surditate asociată uneori cu o paralizie de verticalitate a privirii.

                   În aproape 25% dintre cazuri, triada simptomatică caracteristică a icterului nuclear (atetoza, oftalmoplegia supranucleară la privirea verticală în sus, surditate de percepție) apare fără simptome neurologice premonitorii. Multe studii demonstrează că există o incidență crescută a icterului nuclear la prematur cu evoluție cel mai frecvent fatală la concentrații ale bilirubinei moderat crescute. Neurotoxicitatea bilirubinei este foarte plauzibil favorizată la această vârstă de infecțiile sistemului nervos central și / sau hipoxiei – ischemiei care crește permeabilitatea barierei hemato – encefalică și fragilizează membrana neuronală.

                   Evoluția pe termen lung a icterului nuclear la prematur nu este cunoscută cu precizie. Triada simptomatică a icterului nuclear la nou – născutul la termen este excepțional întâlnită la prematur; este verosimil că majoritatea icterelor nucleare la prematuri au o evoluție rapid fatală, fie că este vorba de o leziune foarte gravă la această vârstă, fie că este vorba de asocierea cu alte leziuni foarte severe ale sistemului nervos central. Unii consideră că sechela principală a neurotoxicității bilirubinei la prematuri, care nu au prezentat o hiperbilirubinemie notabilă, ar putea fi surditatea.

Cum punem diagnosticul la nou – născuții cu icter nuclear?

                   Scopul este de a încerca de a identifica sugarii cu risc de a dezvolta o afectare cerebrală. Problema nerezolvată în prezent este concentrația bilirubinei care este toxică pentru sistemul nervos central. Tehnicile biologice care vizează determinarea concentrației de bilirubină neconjugată, pH-ul și albumina liberă (indexul plasmatic de toxicitate a bilirubinei) par adaptate pentru rezolvarea problemei. Determinarea indexului plasmatic al toxicității bilirubinei nu permite totuși precizarea dacă afectarea cerebrală a avut deja loc sau este iminentă). Studiul potențialelor evocate auditive ale trunchiului cerebral este util pentru depistarea precoce a neurotoxicității bilirubinei. O afectarea a potențialelor evocate vizuale a fost, de asemenea, descrisă la prematurii cu icter nuclear.

Cum tratăm nou – născuții cu icter nuclear?

                   Partea cea mai importantă a terapiei este prevenția. Ea se bazează pe prevenirea anemiei hemolitice din cauza incompatibilității Rh prin gama-globuline anti-D care sunt administrate sistematic la o femeie Rh (–) neimunizată, după fiecare naștere a unui copil Rh (+) și după fiecare avort. În caz de allo-imunizare fetală, transfuziile și exsanguinotransfuziile fătului, prescrise pe criterii stricte, permit evitarea, în cele mai multe cazuri, a principalelor complicații. Prevenirea prematurității face parte din măsurile ce trebuie luate pentru a diminua riscul de neurotoxicitate al bilirubinei.

                   Terapia curativă se bazează, în mod esențial, pe exsanguinotransfuzie și, într-o măsură mai redusă, pe fototerapie, ale căror indicații sunt recomandate plecând de la rezultatele indexului plasmatic al toxicității bilirubinei și al potențialelor evocate auditive.

V) Infecțiile sistemului nervos central

                   Infecțiile sistemului nervos central cu unele virusuri, bacterii, fungi sau protozoare rămân, în toată lumea, importante cauze de moarte sau de disfuncții neurologice.

Bacterii	Virusuri	Fungi	Protozoare	Alți agenți
Streptocuccus agalactiae Escherichia coli Listeria monocytogenes Citrobacter Staphilococcus aureus Staphilococcus epidermidis Pseudomonas Klebsiella Serratia Haemophilus Mycoplasma hominis Neisseria meningitides Streptococcus pneumoniae	Citomegalovirus Virusurile herpes simplex, tipurile 1 și 2 Virusul rubeolic Virusul varicela zoster Enterovirusurile non – poliomielitice Virusul coriomeningitei limfocitare Virusurile encefalitei ecvine de vest și venezuelean	Candida	Toxoplasma gondii Trypanosoma cruzi Plasmodium	Treponema pallidum Mycobacterium tuberculosis

 1) Infecții virale

a) Infecția cu citomegalovirus

                   Sugarii cu infecție congenitală simptomatică cu citomegalovirus au un risc de 90% de a prezenta sechele ale sistemului nervos central, sechele auditive și oftalmologice (de severitate variabilă) care variază de la retardare profundă a dezvoltării auzului la deficite ușoare cognitive, comportamentale și perceptuale. Copiii cu infecții silențioase prezintă în 10 – 15% dintre cazuri riscul unei surdități neurosenzoriale, dar au rate mici de sechele ale dezvoltării neuropsihice.

b) Infecția cu virusul Herpes simplex

                   Sindroamele asociate cu infecția neonatală cu virusul Herpes simplex sunt clasificate din punct de vedere clinic în:

• boală caracterizată prin afectarea tegumentelor, ochilor, cavității bucale;
• boală diseminată;
• boală ce afectează sistemul nervos central (cu o frecvență variabilă între 20 și 40%) dintre nou – născuții afectați.

                   Deși sugarii infectați cu virusul Herpes simplex pot devin simptomatici precoce, din prima zi de viață, boala caracterizată prin afectarea tegumentelor, ochilor și cavității bucale și boala diseminată debutează în cursul săptămânii a doua de viață, în timp ce afectarea sistemului nervos central debutează în a doua sau a treia săptămână de viață.

                   Primele semne clinice ale infecției neonatale cu virusul Herpes simplex sunt leziunile veziculoase ce afectează tegumentele și mucoasele, paloarea, iritabilitatea, țipătul ascuțit, înalt, detresa respiratorie, febra, icterul. Aceste manifestări precoce pot mima semnele unei septicemii bacteriene, dar pot să ridice suspiciunea unei infecții cu virus Herpes simplex, întrucât prezența leziunilor cutanate nu exclude infecția perinatală cu virusul Herpes simplex.

                   Un important grup de nou – născuți cu infecție cu virusul Heroes simplex și cu semne nespecifice (de exemplu, iritabilitate, febră, inapetență) prezintă infecție cu virusul Herpes simplex localizată la nivelul sistemului nervos central. Infecția progresivă cu virusul Herpes simplex produce disfuncție multisistemică, cu convulsii, pneumonie, icter, coagularea intravasculară diseminată. Aproximativ 5% dintre nou – născuții infectați cu virusul Herpes simplex prezintă microcefalie, cataractă, retard al creșterii intrauterine și rash vezicular, consecințe ale infecției cu virusul Herpes simplex in utero.

                   Nou – născuții cu infecție diseminată cu virusul Herpes simplex au transaminazele serice crecute, hiperbilirubinemie conjugată sau anomalii ale coagulării ce indică o coagulare intravasculară diseminată. În lichidul cefalorahidian, se pot pune în evidență pleiocitoză cu limfocite și creșterea proteinorahiei. CT-ul și RMN pot evidenția anomalii focale sau difuze ale sistemului nervos central, iar electroencefalograma poate evidenția anomalii sub formă de descărcări de vârfuri – undă cu pattern periodic sau cvasiperiodic. CT-ul cerebrală evidențiază prezența de calcificări intracraniene și encefalomalacie difuză în infecția congenitală cu virusul Herpes simplex.

 c) Infecția cu virusul varicela zoster

                   Nou – născuții cu embriopatie variceloasă pot prezenta leziuni cutanate în zig – zag (cicatrici), anomalii oftalmologice (cataractă, microftalmie, corioretinită, sindrom Horner), leziuni cerebrale (hidranencefalie, hidrocefalie, calcificări intracraniene), anomalii ortopedice (hipoplazia unui membru). Retardul creșterii intrauterine poate fi o manifestare asociată. În general, infecțiile materne precoce în cursul gestației sunt asociate cu boli congenitale severe.

                   Nou – născuții cu varicelă, boală potențial amenințătoare de viață, dezvoltă inițial rash varicelos tipic, dar boala poate progresa luând aspect sistemic, cu afectare multiorganică, aspect apropiat de cel din infecția diseminată neonatală cu virusul Herpes simplex.

                   Diagnosticul embriopatiei variceloase poate fi susținut de: istoricul de varicelă maternă în cursul primei jumătăți a sarcinii; prezența unor manifestări relativ caracteristice, ca cicatricile cutanate, atrofia unui membru și leziunile oculare. Diagnosticul prenatal poate fi stabilit prin evaluarea eșantioanelor de sânge fetal obținute prin cordocenteză. Pentru detectarea virusului varicella zoster, ADN poate fi utilizată PCR (Polymerase Chain Reaction). Complicațiile potențiale ale varicelei neonatale includ pneumonia, hepatita, meningoencefalita, coagularea intravasculară diseminată și insuficiență organică sistemică.

d) Infecțiile cu enterovirusuri non – poliomielitice (Echovirusurile și virusurile Coxsackie A și B)

                   În cursul izbucnirilor epidemice anuale, nou – născuții sunt infectați pe cale verticală de la mamele
lor în perioada perinatală sau pe cale orizontală postnatal, prin contact cu secrețiile infectate. Aproape 13% dintre nou – născuți se infectează cu enterovirusuri non – poliomielitice în cursul unei epidemii de sezon.

                   Deși mulți nou – născuți, excretori de enterovirusuri, nu prezintă simptome clinice, infecțiile enterovirale pot determina la nou-născut o afecțiune amenințătoare de viață. Simptomele clinice precoce, constând în febră, inapetență, temperatură instabilă, mimează pe acelea din septicemia bacteriană sau din infecția cu virusul Herpes simplex. Diareea, meteorismul abdominal, iritabilitatea și rash-ul non-vezicular sunt manifestări clinice comune ale infecției enterovirale neonatale. La unii sugari, se dezvoltă o boală progresivă,
caracterizată prin hepatită severă, potențial fatală, miocardită, pneumonie, enterocolită necrozantă, meningită, encefalită și coagulare intravasculară diseminată.

                   Diagnosticul poate fi confirmat prin izolarea enterovirusurilor non – poliomielitice în culturi de celule sau prin detectarea ARN-ului enteroviral în LCR ori în eșantioane sau mostre din scaun prin utilizarea RT – PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction). Rata de mortalitate este estimată la 10 – 50% în infecțiile severe cu echovirusuri sau cu virusurile Coxackie B. Supraviețuitorii meningitei enterovirale prezintă, pe termen lung, o rată scăzută a sechelelor.

e) Infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV)

                   Mulți nou – născuți infectați cu HIV nu prezintă simptome în cursul perioadei perinatale; cu toate acestea, la nou – născuții infectați cu HIV au fost raportate o serie de manifestări clinice ca: hepatomegalie, splenomegalie, rash, trombocitopenie sau meningo-encefalită. În mod tipic, copiii infectați cu HIV devin simptomatici după vârsta de o lună, prezentând hepatomegalie, insuficiența procesului de creștere, pneumonie sau infecții oportuniste cu Candida albicans, Citomegalovirus, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carini.

                   Diagnosticul infecției cu HIV poate fi susținut în cursul perioadei perinatale prin culturi virale, PCR sau evaluarea antigenului p24. Nou – născuților infectați cu HIV, cu simptome în cursul perioadei perinatale, trebuie, de asemenea, să li se efectueze o evaluare microbiologică cuprinzătoare pentru coinfecții, cum ar fi Citomegalovirus, virusul Herpes simplex, sifilis, Toxoplasma gondii și Pneumocystis carini.

f) Infecția cu virusul rubeolic (embriopatia rubeolică)

                   Rubeola, apărută la gravide, este urmată, de regulă, de infecția produsului concepțional, cu realizarea unui tablou grav și complex de rubeolă congenitală: malformații, avorturi, decese intrauterine.

                   Embriopatia rubeolică rămâne o amenințare potențială pentru descendenții femeilor neimunizate care au contractat rubeola în cursul primului trimestru de sarcină. Manifestările clinice includ: retard al creșterii intrauterine, cataractă, boli congenitale de cord (persistența canalului arterial, miocardită), surditate neurosenzorială, rash, osteopatie, manifestări neuropsihice (microcefalie, meningită, encefalită, paralizii spastice, întârziere mentală, panencefalită cronică progresivă), hepatosplenomegalie și pneumonie.

                   Diagnosticul poate fi stabilit prin: evidențierea anticorpilor IgM specifici pentru rubeolă, izolarea virusului rubeolic din lichidele corporale sau detectarea ARN-ului virusului rubeolic prin RT – PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction). Tratamentul constă în îngrijiri suportive. Cei mai mulți supraviețuitori rămân cu sechele.

g) Coriomeningita limfocitară

                   Virusul coriomeningitic este un arenavirus ce produce o zoonoză, care, de obicei, apare sporadic. Răspândirea bolii depinde de rezervorul de infecție existent la rozătoare (șoareci de casă, cobai, hamsteri). Coriomeningita limfocitară reprezintă una dintre localizările principale determinate de virusul coriomeningitic. Pe lângă meningită seroasă acută, virusul produce corioretinită, hidrocefalie congenitală, microcefalie și calcificări intracraniene. Infecția poate fi confirmată, în prezent, prin studii serologice.

h) Infecțiile cu arbovirusuri

                   Dintre numeroasele tipuri de arbovirusuri (în jur de 400) care afectează omul, cel puțin două – virusul encefalitei ecvine venezuelene și virusul encefalitei ecvine de vest – sunt asociate cu infecții congenitale sau neonatale.

                   Mamele care au fost infectate în cursul sarcinii – cu puțin timp înainte de naștere – cu aceste alfavirusuri transmise de țânțari sau de căpușe pot transmite infecția la făt. Nou – născuții prezintă febră, semne de meningo-encefalită cu letargie, convulsii, bombarea fontanelei anterioare, anomalii ale tonusului muscular. Arbovirusurile afectează predominant substanța albă cerebrală, iar leziunile predomină la nivelul diencefalului și trunchiului cerebral. La nivelul neuronilor se constată particulele virale. Nu există simptome specifice clinice în funcție de tipul de arbovirus. Encefalita ecvină de est este cea mai gravă; 50% evoluează înspre deces sau înspre sechele grave la supraviețuitori.

 2) Infecții bacteriene

a) Infecția cu streptococ grup B (Streptococcus agalactiae)

                   Infecția cu streptococ grup B este o sursă majoră de morbiditate și mortalitate neonatală în multe regiuni ale lumii, determină o boală cu debut precoce la aproximativ 3/1.000 dintre nou – născuții vii în SUA. Streptococcus agalactiae colonizează colul uterin la 5% dintre femeile gravide, iar 5 – 10% dintre descendenții acestora preiau acest patogen în cursul nașterii. Prematuritatea, ruperea prelungită a membranelor (> 18 ore) și corioamniotita constituie factori de risc pentru debutul precoce al bolii cu streptococ de grup B. Din contră, riscul transmiterii streptococului de grup B la nou – născut poate fi redus prin administrarea de Ampicilină în cursul travaliului.

                   Boala determinată de streptococul de grup B poate fi clasificată în: formă cu debut precoce (în prima săptămână de viață, frecvent în primele 24 de ore) și forma cu debut tardiv (între prima săptămână și trei luni de viață). Nou – născuții cu debut precoce fac frecvent o afecțiune fulminantă cu pneumonie, apnee, cianoză, instabilitate termică, letargie, hipotensiune arterială sau afectarea perfuziei sanguine. Meningita coexistă la aproximativ 5 – 10% dintre nou – născuți. Din contră, la nou – născuții la care debutul infecției cu streptococ de grup B este tardiv, boala se prezintă insidios, cu meningită, osteomielită, artrită septică sau bacteriemie ocultă. Nou – născuții cu meningită prezintă letargie, iritabilitate, anorexie, convulsii și bombarea fontanelei anterioare.

                   Diagnosticul infecției cu streptococ de grup B poate fi susținut prin detectarea antigenelor streptococului de grup B în urină sau LCR sau prin identificarea cocilor Gram – pozitivi în LCR sau alte lichide corporale. Infecția este confirmată prin izolarea Streptococcus agalactiae din sânge, LCR sau din alte situs-uri, în mod normal sterile.

                   Rata mortalității la nou – născuți cu boală determinată de Streptococcus agalactiae cu debut precoce variază de la aproximativ 70% la cei cu greutate sub 1000 g la mai puțin de 10% la nou – născuții cu greutatate de peste 2500 g. Morbiditatea și mortalitatea la nou – născuții cu boală cu debut tardiv variază în raport cu sindromul indus de streptococul de grup B.

                   Deși necesită o terapie prelungită cu antibiotic, nou – născuții cu osteomielită determinată de streptococul de grup B pot să evolueze favorabil, fără sechele, în timp ce nou – născuții cu meningită cu streptococ de grup B au o rată de mortalitate de 10 – 20%. Aproximativ 25 – 50% dintre supraviețuitorii meningitei cu streptococ de grup B au sechele neurologice ce constau în întârzierea procesului de dezvoltare, convulsii, hidrocefalie și tulburări de comportament.

 b) Infecția cu Listeria monocytogenes

                   Listeria monocytogenes, bacil Gram – pozitiv, determină aproximativ 5 – 20% dintre cazurile de meningită bacteriană neonatală, fiind, în multe regiuni, al treilea agent etiologic ca frecvență după infecția cu streptococul de grup B (Streptococcus agalactiae) și Escherichia coli. Nou – născuții sunt infectați vertical pe cale placentară sau în cursul nașterii sau orizontal prin sursele din mediul înconjurător. Cazurile sunt mai frecvente în perioada de sfârșit a verii, după care incidența lor scade; aproximativ 2/3 dintre mamele infectate au un tablou pseudo – gripal. Unele alimente ca produsele de lapte sau pateurile pot fi surse ale infecției.

                   Listeria monocytogenes, ca și Streptococcus agalactiae, poate realiza o boală cu debutul precoce caracterizată prin sepsis cu sau fără meningită sau o boală cu debut tardiv ce se caracterizează, de obicei, prin meningită. Nou – născuții cu boală cu debut precoce au febră, apnee, detresă respiratorie, hepato – splenomegalie, vărsături, diaree, meteorism abdominal, cu tablou de șoc infecțios, în timp ce nou – născuții cu meningită au, pe lângă aceste manifestări, convulsii, letargie sau hidrocefalie.

                   Diagnosticul de listerioză neonatală este confirmat prin izolarea bacteriei din lichidul cefalorahidian, sânge sau meconiu. La nou – născuții cu meningită, LCR prezintă, de obicei, pleiocitoză cu polinucleare sau neutrofile, deși celulele mononucleare pot predomina la unii pacienți; glicorahia este de obicei diminuată, iar conținutul de proteine este crescut.

                   Listerioza neonatală răspunde favorabil, în general, la terapia cu antibiotice (Ampicilină cu sau fără Gentamicină). Rata mortalității în meningita listeriozică este de aproape 20%; cei ce supraviețuiesc prezintă risc de retard în dezvoltarea neuropsihică, convulsii, hidrocefalie, deficite motorii focale.

c) Infecția cu Citrobacter

                   Speciile de Citrobacter sunt bacili Gram – negativi care constituie în mai puțin de 5% dintre cazuri, cauze de meningite neonatale. Deși Citrobacter este o cauză rară de meningită neonatală, acest agent bacterian are particularitatea de a produce abcese cerebrale în 60 – 75% dintre cazurile de nou – născuți infectați. Transmiterea infecției cu Citrobacter se face prenatal pe cale verticală și postnatal – în casele de îngrijire a copiilor – pe cale orizontală.

                   Manifestările clinice ale meningitei neonatale cu Citrobacter constau în febră, iritabilitate, apnee, dificultăți de alimentație, icter, bombarea fontanelei anterioare. Simptomele apar, de obicei, în cursul primei sau celei de-a doua săptămâni de viață, dar boala poate să apară și tardiv, în a doua sau a treia lună de viață.

                   Lichidul cefalorahidian evidențiază, în mod tipic, pleiocitoză cu polinucleare neutrofile, glicorahie scăzută și proteinorahie crescută (1 g/dl). CT-ul cerebral evidențiază prezența de abcese cerebrale, frecvent cu localizări multiple. Diagnosticul se stabilește prin izolarea Citrobacter din LCR sau în lichidele din abcesele cerebrale. Din cauza asocierii caracteristice a infecției cu Citrobacter cu formarea de abcese cerebrale, copiilor cu meningită cu Citrobacter trebuie sa li se efectueze ecografie transfontanelară, CT sau RMN cerebral.

                   Tratamentul infecției neonatale cu Citrobacter constă în administrarea de cefalosporine de generația a treia pe cale intravenoasă și presupune, de asemenea, evaluare și intervenție neurochirurgicală, în cazul asocierii meningitei acute cu abcese cerebrale (de obicei multiple). Mortalitatea în meningită (și abcesul cerebral asociat) în infecția cu Citrobacter este de aproximativ 30%; jumătate dintre supraviețuitori au sechele neurologice (hidrocefalie, paralizie cerebrală, retard neuropsihic).

d) Infecții cu alți agenți bacterieni

                   Meningitele bacteriene neonatale sunt determinate de infecții cu alte microorganisme Gram – negative sau Gram – pozitive.

                   Astfel, Escherichia coli și alți coliformi Gram – negativi pot produce febră, vărsături, iritabilitate, letargie, convulsii, bombarea fontanelei anterioare, dar manifestările clinice ale meningitelor cu Gram – negativi sunt frecvent fruste, constând numai din agitație fără motiv, inactivitate, paloare, inapetență sau traducându-se printr-o rapidă creștere a perimetrului cranian. Studiile imagistice (ecografoa transfontanelară, CT, RMN) au un rol important în evaluarea copiilor cu meningită bacteriană neonatală, ca și audiometria și electroencefalograma.

                   Terapia cu antibiotice trebuie începută empiric cu Ampicilină și Cefotaxim sau Gentamicină în meningită; dozele pot fi modificate ulterior pe baza identificării speciilor bacteriene și a sensibilității la antibiotice a agentului patogen izolat. În ciuda penetrării crescute în lichidul cefalorahidian a antibioticelor disponibile în mod curent, mortalitatea și sechelele neurologice ale meningitei bacteriene neonatale rămân o importanță problemă de sănătate publică.

 e) Tuberculoza congenitală

                   Infecția tuberculoasă a fătului se poate face pe cale hematogenă transplacentară sau având ca punct de plecare o endometrită tuberculoasă. În aceste situații, copilul prezintă la naștere o tuberculoză generalizată, în cadrul căreia afectarea pulmonară este inconstantă. Expresia clinică a tuberculozei generalizate depinde, în parte, de modul de contaminare (transmisiune transplacentară sau prin inhalare de lichid amniotic – mama cu o endometrită tuberculoasă în cadrul unei tuberculoze evolutive).

                   Din punct de vedere clinic, se constată manifestări de detresă respiratorie, febră, hepatomegalie, icter, splenomegalie, letargie sau iritabilitate, limfadenopatie, meteorism abdominal, oprirea procesului de creștere.

                   Radiografia pulmonară evidențiază o imagine granulică, uneori cu un focar mare de tip bronhopneumonic și adenopatii mediastinale. Evidențierea bacilului Koch în lichidul de spălătură gastrică, evidențierea de leziuni tuberculoase la biopsia hepatică, puncția ganglionară, puncția măduvei osoase sunt concludente.

                   Evoluția spontană a bolii se face frecvent spre deces. Tratamentul tuberculostatic nu evită totdeauna evoluția fatală sau instalarea de sechele neurologice, mai ales în situația când tratamentul a fost instituit tardiv. Prognosticul este în general sever (mortalitate 90%).

f) Sifilisul congenital

                   În cadrul cauzelor celor mai importante de embriopatii (infecții din primul trimestru de sarcină, cu risc crescut de malformații: cord, sistemul nervos central, masivul facial, alături de razele X, unele toxice: alcoolul; tutunul, drogurile și unele medicamente – Hidantoin –, toxemia gravidică, diabetul matern, infecțiile (cu citomegalovirus, herpesviride, rubeolă, toxoplasmoză), o cauză – din fericire excepțională în prezent – o constituie luesul sau sifilisul.

3) Infecții cu protozoare

a) Toxoplasmoza

                   Toxoplasma gondii, un protozoar intracelular, infestează păsările și cele mai multe mamifere (în special, pisica) pretutindeni în lume. Contaminarea umană se face prin ingestia fie de alimente infestate de oochiști diseminați în sol, fie de carnea de erbivore contaminată, în care protozoarul se găsește sub formă de chisturi intracelulare (bradizoiți). Ajuna în tubul digestiv, parazitul ia formă proliferativă – tachizoid; acesta pătrunde în organism prin traversarea peretelui intestinal, apoi diseminează, cu punct de plecare din ganglionii regionali. În interiorul țesuturilor, parazitul va fi distrus (răspuns imun umoral și celular, sau se va închista).

                   Incidența toxoplasmozei în cursul sarcinii variază de la aproximativ 1 caz la 1000 în SUA, la peste 10 cazuri la 1000 în Franța, țară cu endemie mare. Cele mai multe infecții materne sunt asimptomatice, deși cazurile infectate cu HIV au risc pentru afecțiuni sistemice. Infecția congenitală cu toxoplasma poate să se prezinte sub mai multe forme. Formele simptomatice sunt decelabile de la debut, realizând în 1/3 dintre cazuri un tablou de infecție sistemică (hepato – splenomegalie, icter, anemie, purpură), cu semne de suferință neurologică (hidrocefalie, calcificări intracraniene) și corioretinită și în 2/3 dintre cazuri un tablou de meningo-encefalită acută izolată.

                   Diagnosticul toxoplasmozei congenitale se bazează pe decelarea IgM specifici pentru toxoplasmă în serul sanguin sau în lichidul cefalorahidian sau pe persistența unui nivel crescut de anticorpi IgG specifici pentru toxoplasmă în serul sanguin. PCR (Polymerase Chain Reaction) este utilă pentru detectarea ADN toxoplasma.

                   Tratamentul de elecție în Toxoplasmoză este reprezentat de Spiramicină sau Rovamicină. Medicația este indicată femeilor gravide infectate de Toxoplasma gondii în stadiul acut și vizează intenția de a preveni transmiterea infecției la făt. Nou – născuții și sugarii, care prezintă toxoplasmoză congenitală necesită inițierea terapiei cu Pirimetamină și Sulfadiazină.

b) Infecția cu Plasmodium

                   Transmiterea transplacentară a Plasmodium produce malaria congenitală, o afecțiune cu tablou clinic tipic, caracterizată prin: febră, icter, hepato – splenomegalie, iritabilitate, trombocitopenie și anemie hemolitică, în cursul primei luni de viață. Boala mimează septicemia bacteriană sau viremia severă, dar emigrarea părinților din regiuni endemice constituie o importantă cheie a diagnosticului. Diagnosticul este stabilit prin decelarea parazitului pe frotiul de sânge.

c) Infecția cu Tripanosoma cruzi

                   Tripanosoma cruzi este agentul etiologic al bolii Chagas, care realizează un sindrom congenital care se aseamănă foarte mult cu cel întâlnit în toxoplasmoza congenitală. Nou – născuții cu această infecție congenitală transmisă transplacentar prezintă hepato – splenomegalie, anemie, icter, purpură peteișială, tremurături și convulsii.

                   Diagnosticul este stabilit prin prezența parazitemiei cu Trypanosoma cruzi sau prin răspunsul serologic față de acest parazit. Scopul tratamentului este de a elimina infecția prin adminsitrare de medicamente specifice (Benznidazol și Nifurtimox) și de a controla complicațiile și simptomele induse de aceasta. Tratamentul este indicat persoanelor cu boala activă, reactivată și copiilor cu forma congenitală de tripanosomiază.

4) Infecții fungice

a) Infecția cu Candida

                   Candida este un fung ubicuitar (care se găsește peste tot în natură) care colonizează tractul gastrointestinal și mucoasa bucală a indivizilor sănătoși, inclusiv a nou – născuților. Datorită terapiei cu antibiotice, cateterelor vasculare, tuburilor nazo – gastrice sau endotraheale și procedurilor chirugicale, nou – născuții spitalizați și în special prematurii au un risc crescut pentru o candidoză invazivă.

                   Candida poate produce infecții minore ale tegumentelor și mucoaselor (în special, mucoasa bucală) și infecții severe ca sepsis, pneumonie, osteomielită și meningită. Semnele cutaneo – mucoase se traduc prin: prezența unui rash fesier, a unui rash eritematos cutanat difuz, cu aspect de dermatită burn-like, ce se poate descuama, poate fi prezentă la naștere, ca o consecință a candidozei congenitale; stomatită (aspect eritematos sau depozite albicioase sau gălbui – cremoase, friabile pe limbă și pe mucoasa jugală), cu senzația subiectivă de uscăciune și arsura mucoaselor, cu deglutiție dificilă. Manifestările clinice întâlnite la prematuri constau în: temperatură instabilă, apnee sau bradicardie, abdomen destins, hipotensiune arterială și detresă respiratorie.

                   În lichidul cefalorahidian, se evidențiază o ușoară leucocitoză și o creștere moderată a proteinelor, dar uneori poate fi normal, în ciuda culturilor pozitive pentru Candida albicans. Diagnosticul candidiazei cutanate poate fi stabilit prin identificarea pseudohyphelor din raclatul tegumentelor, pe preparate de hidroxid de potasiu. Culturile din urină pot fi, de asemenea, pozitive. Boala invazivă poate fi confirmată prin culturi din sânge, urină, LCR sau lichidul abceselor pentru Candida. Mai poate fi decelată prin investigații moleculare (PCR) și tipată prin determinarea RFLP (pattern-ului lungimii fragmentelor de restricție ale ADN-ului extras din izolatele clinice).

                   Tratamentul manifestărilor mucocutanate se poate face local cu Nistatin, deși această terapie nu poate preveni dezvoltarea bolii invazive. Infecțiile fungice sistemice necesită terapie cu Amfotericină B pe perioade prelungite.

VI) Boli metabolice

                   O serie de entități sau afecțiuni metabolice sunt responsabile de o serie de handicapuri sau sechele neurologice. În perioada neonatală, cea mai frecventă entitate metabolică cauzatoare (uneori) de handicapuri sechelare, în special neurologice, este hipoglicemia neonatală.

a) Hipoglicemia neonatală

                   Hipoglicemia neonatală se definește printr-o glicemie inferioară la 0,30 g/l în primele 48 de ore de viață și sub 0,40 g/l după 48 de ore de viață. Diagnosticul rapid al hipoglicemiei este posibil prin utilizarea testelor Destrostix și BM. Situațiile cele mai frecvente la risc de hipoglicemie neonatală sunt: prematuritatea, hipotrofia, nou – născutul al unei mame diabetice, nou – născutul post-termen și toate stările de detresă vitală. În aceste cazuri depistarea și măsurile preventive trebuie să fie instituite precoce. Principalele semne clinice revelatoare de hipoglicemie sunt: crizele de apnee, hiperexcitabilitatea, convulsiile; uneori, hipoglicemia poate fi complet asimptomatică.

                   Mijloacele preventive cele mai eficace sunt: alimentația precoce și perfuzii cu glucoză în situațiile cu risc înalt. Principiul tratamentului curativ de urgență în hipoglicemia neonatală se bazează pe perfuzia continuă cu debit constant și calculul dozei de glucoză în g  / kg corp / oră și nu pe concentrația soluției; hipoglicemiile neonatale severe necesită frecvent debite de perfuzie cu glucoză de 0,5-1 g / kg corp / oră pentru a menține glicemia și concentrații sanguine normale în fază acută. În situațiile în care hipoglicemia nu este corectată, există riscuri grave de sechele neurologice (mai ales în funcție de durata sa): retard mental, convulsii, infirmitate motorie cerebrală.

Boli genetice de metabolism însoțite de retard / sechele neurologice
Afecțiunea	Retard mental	Spasticitate	Neuropatie periferică
Mucopolizaharidoza tip I (boala Hurler)	++	–	–
Mucopolizaharidoza tip II (boala Hunter)	++	–	–
Mucopolizaharidoza tip III (boala Sanfilippo)	++	+	–
Fucozidoza	++	–	–
Boala Schindler	+	+	–
Mucolipidoza II	++	–
Galactosialidoza	++	+	–
Boala Tay – Sachs	++	+	–
Boala Gaucher	++	+	–
Boala Niemann – Pick	+	–	–
Leucodistrofia metacromatică	++	+	++
Sindromul Krabbe	++	+	++
Boala Salla	+	–	+
(++) = proeminent                                             (+) = adesea prezent                                       (-) = absent

b) Sindromul Hurler (Mucopolizaharidoza tip I)

Semne evidente:

• dismorfismul facial: trăsături infiltrate, macroglosie, frunte proeminentă;
• talie mică, cu gâtul şi trunchiul scurt;
• deformări osoase: cifoză, cifo-scolioză, genu valgum, displazie de şold şi contractură în flexie a degetelor;
• hepato – splenomegalie;
• opacităţi corneene, glaucom;

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

                   Diagnosticul bolii este stabilit pe baza semnelor clinice şi a examinărilor de laborator. Examinările nespecifice au ca obiectiv evaluarea suferinţei organelor şi sistemelor afectate: electrocardiogramă, ecocardiografie, radiografie toracică, probe funcţionale respiratorii, radiografii osoase şi osteodensitometrie. Examinarea specifică de elecţie constă în determinarea activităţii α-L-iduronidazei în leucocite sau fibroblaşti, aceasta având la pacienţi valori situate sub 1% din valoarea normală. Analiza ADN permite precizarea mutaţiilor. Corelaţia genotip – fenotip este imperfectă, cu excepţia mutaţiilor nule care determină apariţia celor mai severe forme de boală.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

                   Tratamentul specific, încercat iniţial a fost transplantul medular, cu rezultate incerte şi grevat de un mare risc. În prezent, este disponibil tratamentul de substituţie enzimatică (TSE) cu α- L-iduronidază. Preparatul comercial, Aldurazyme (Compania Farmaceutică Genzyme) se administrează săptămânal în perfuzie intravenos, în doză de 100 UI / kg corp / doză.

                   Tratamentul nespecific (paleativ) vizează diferitele manifestări clinice ale bolii: proteză auditivă, grefă coronară, shunt ventricular peritoneal; decompresiune chirurgicală a nervului median, oxigenoterapie, eventual traheostomie pentru riscul de apnee în somn, adeno – amigdalectomie, cura herniilor abdominale, tratament ortopedic.

 c) Sindromul Hunter (Mucopolizaharidoza tip II)

Semne evidente:

• dismorfismul facial (trăsături infiltrate, macroglosie);
• hepato – splenomegalie;
• deformări osoase cu contracturi în flexie;
• inserţie anormală a dinţilor;

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

                   Examinările specifice includ: dozarea glicozaminoglicanilor urinari (valori crescute), a iduronat-2-sulfatazei în leucocite (valori net scăzute) şi analiza ADN, pentru decelarea mutaţiilor. Examinările nespecifice (bio-umorale, radiologice, imagistice) evaluează organele şi sistemele afectate.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

                   Tratamentul specific, de substituţie enzimatică este disponibil de dată recenta. Iduronat-2-sulfataza se administrează săptămânal, în perfuzie intravenoasă, în doză de 0,5 mg / kg corp. Tratamentul nespecific (paleativ) vizează suferinţa organelor şi sistemelor afectate.

d) Sindromul Sanfilippo (Mucopolizaharidoza tip III)

Semne evidente:

• hiperreactivitate;
• agresivitate;
• limbajul este sărac;
• trăsăturile feţei uşor infiltrate.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

                   Diagnosticul specific se stabileşte prin dozarea activităţii (în leucocite sau fibroblaşti) a enzimelor, care la pacienţi are valoare foarte redusă.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

                   Tratament specific nu există, dar se derulează studii avansate care dau speranţe pentru utilizarea preparatului Zavesca (miglustat).

e) Boala Gaucher

Semne evidente:

• leucopenia;
• anemia;
• trombocitopenia;
• suferinţa hematologică;
• splenomegalia;
• suferinţă pulmonară cronică.

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

                   Examinările nespecifice includ: examen hematologic periferic; teste funcţionale hepatice; radiografii osoase; ecografie abdominală; +/- CT sau  RMN – pentru evaluarea spleno-hepatomegaliei; RMN, osteodensitometrie – pentru evaluarea bolii osoase şi determinarea unor aşa numiţi „markeri surogat”, enzime cu valoare crescută în boala Gaucher, foarte importantă din acest punct de vedere fiind chitotriozidaza.

                   Examinările specifice includ: dozarea β – glucozidazei acide în leucocite, care la pacienţii cu BG are o valoare ≤ 30% din cea a subiecţilor sănătoşi şi analiza ADN, pentru decelarea mutaţiilor. Corelaţia între genotip (mutaţiile decelate) şi fenotip (tabloul clinic) în boala Gaucher este prezentă, dar imperfectă. Prezenţa mutaţiei N370S în genotip (homozigot sau heterozigot compus) determină apariţia exclusiv a tipului 1 de boală, iar prezenţa genotipului homozigot L444P determină tipul 3 al bolii. Caracterul imperfect al corelaţiei genotip – fenotip este ilustrat de severitatea variabilă a bolii la pacienţi cu acelaşi genotip, chiar în aceeaşi familie.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

                   Tratamentul nespecific al bolii la care s-a apelat înainte de introducerea terapiei de substituţie enzimatică, ameliorează numai parţial şi tranzitor, unele simptome/semne ale bolii. Din această categorie fac parte: transfuziile cu masă trombocitară sau eritrocitară, medicaţia antialgică şi tratamentul ortopedic pentru suferinţa osoasă şi splenectomia (contraindicată astăzi, deoarece în paralel cu ameliorarea hematologică, agravează boala osoasă şi suferinţa hepatică).

                   Tratamentul specific constă, în terapia de substituţie enzimatică şi terapia de reducere a substratului.

• Transplantul medular (măsură terapeutică de mare risc şi cu rezultate discutabile) la care s-a apelat iniţial, nu mai este indicat în prezent.
• Terapia de substituţie enzimatică s-a efectuat, iniţial cu un produs extras din placentă (Algluceraza) şi astăzi cu un produs obţinut prin tehnologie ADN recombinant (Imigluceraza). Imigluceraza – nume comercial Cerezyme – în flacoane de 200 UI şi 400 UI– este astfel condiţionată încât se acumulează la nivelul celulelor macrofage încărcate cu glicozid – ceramidă, reprezentând o terapie ţintită. Se administrează în perfuzie intravenoasă la două săptămâni interval, în doze variabile, dependente de vârsta pacientului şi de severitatea bolii, care pentru cei mai mulţi dintre pacienţi sunt cuprinse între 30 – 60 UI/kg în tipul 1 şi de 100 UI/kg în tipul 3 de boală. Rezultate terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse – practic absente.

                   Terapia de reducere a substratului vizează reducerea sintezei de glicozil-ceramidă, substanţa care trebuie metabolizată de β – glucozidaza acidă. Se utilizează în acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, în doză de 3 x 100 mg/zi. Ameliorarea este numai parţială şi mai lentă decât cea constatată cu terapia de substituție enzimatică iar ca efecte adverse, se menţionează diareea şi tremorul.

                   Speranţa terapeutică în perspectivă o reprezintă introducerea genei normale în organismul bolnavilor (terapia genică).

f) Boala Niemann – Pick

Semne evidente:

• afectarea creşterii: hipostatură, deficit ponderal;
• oculare: „pata roşie-cireşie” la 50% din pacienţi;
• abdominale: creşterea în volum a abdomenului;
• splina: splenomegalia;

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic

                   Diagnosticul specific de boală Niemann – Pick se face prin determinarea nivelului de activitate a sfingomielinazei acide în leucocite sau culturi de fibroblaşti, nivel care este foarte scăzut (sub 5%). În ţara noastră această investigaţie nu este încă disponibilă.

                   În absenţa examinărilor specifice, examinarea histopatologică a diferitelor ţesuturi, obţinute prin puncţie biopsie hepatică, medulogramă sau postsplenectomie, poate aduce indicii în favoarea diagnosticului prin evidenţierea celulei Niemann – Pick; aceasta însă nu este patognomonică pentru boala Niemann – Pick putând fi prezentă şi în alte boli ca: boala Wolman, boala de stocaj a esterilor de colesterol sau deficitul de lipoprotein – lipază.

                   Evaluarea hematologică poate decela scăderea numărului de trombocite, leucocite şi hematii, prin hipersplenism hematologic (distrucţie la nivelul splinei mărite).

                   Radiografia toracică evidenţiază infiltratul reticulonodular chiar la pacienţii fără simptome iar testele funcţionale respiratorii (spirometria) evidenţiază hipoxemia.

                   Examenul oftalmologic poate evidenţia, la jumătate dintre pacienţi, „pata roşie, cireşie”.

                   Analiza mutaţiilor este posibilă în laboratoare specializate (încă nedisponibile în România), precizarea mutaţiei unui pacient fiind utilă întrucât permite identificarea purtătorilor în familiile cu risc şi diagnosticul prenatal.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

                   Boala Niemann – Pick nu beneficiază, în prezent, de un tratament eficient. Transplantul de celule stem a fost efectuat la unii pacienţi cu boală Niemann – Pick tip A, dar rezultatele nu au fost comunicate încă. La unii pacienţi cu tip A de boală Niemann-Pick s-a încercat – fără succes însă – transplantul hepatic iar la cei cu tipul B de boală, transplantul de celule amniotice.

                   Transplantul de măduvă osoasă a reusit sa determine reducerea volumului ficatului şi splinei, ca şi a infiltratului pulmonar la unii pacienţi cu tipul B de boală. Transplantul de plamân, care ar avea indicaţie la pacienţii cu tip B de boală Niemann – Pick cu afectare pulmonară severă, nu a fost efectuat până în prezent. Splenectomia trebuie evitată atât timp cât este posibil deoarece îndepărtarea splinei este urmată de agravarea suferinţe pulmonare.

                   Terapia de substituţie enzimatică, în tipul B, ca şi terapia genică, sunt considerate terapii de viitor, fiind în curs de realizare. Terapia dietetică, cu aport redus de colesterol poate fi indicată la pacienţii cu tip C şi D de boală Niemann – Pick, dar beneficiile clinice nu sunt convingătoare. Terapia de reducere a substratului prin utilizarea Zavesca – în tipul C de boală se află în fază de trial clinic.

VII) Afecțiunile iatrogene

                   Iatrogenia (greaca veche: iatrogen – produs de medic) este o stare patologică de intoxicație, produsă sau agravată, prin folosirea unui medicament în doze prea mari sau un timp prea îndelungat. Această stare mai poate apărea pe cale psihogenă, fiind cauzată de medic, tratamentul aplicat sau de condițiile de spitalizare. Principalele patologii iatrogenice neonatale sunt:

• suprainfecția favorizată de: prematuritate, detresele vitale grave ce necesită protezarea pacientului;
• complicațiile facilitate de catetere: tromboze și septicemii;
• oxigenoterapia și ventilația artificială: displazia bronhopulmonară și fibroplazia retrolentală (afecțiune a retinei nou – născutului prematur supus unei oxigenoterapii intensive și prelungite).

                   Modalitățile de supraveghere și de îngrijire adecvate trebuie să aibă ca obiectiv prioritar prevenirea acestor patologii iatrogenice.